Quetiapina

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ACCIÓN Y MECANISMO

Antipsicótico atípico, tipo dibenzotiazepina, estructuralmente relacionado a clozapina y olanzapina. Ha mostrado elevada afinidad para bloquear los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) cerebral (5HT2) y moderada afinidad por los receptores de la dopamina D1 y D2. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales ni produciir hiperprolactinemia.

Quetiapina también posee una alta afinidad por los receptores α1-adrenérgicos e histaminérgicos y una baja por los α2-adrenérgicos. Su afinidad es mínima por los receptores colinérgicos o benzodiazepínicos. Mejora considerablemente los síntomas los síntomas positivos.

También mejora en cierta medida los síntomas negativos. No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de Quetiapina en la prevención de las recaídas. En ensayos abiertos, Quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.

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FARMACOCINÉTICA

Vía oral.

Su biodisponibilidad es del 9% debido a su extenso metabolismo de primer paso, obteniéndose las concentraciones plasmáticas máximas a las 1.5 h y las concentraciones estacionarias a los 2 días. Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad del fármaco. El comienzo de la acción terapéutica es a los 7-14 días.

El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 83% y el volumen de distribución de 10 l/kg. Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado fundamentalmente a través del citocromo P450 (CYP) CYP3A4, con formación de metabolitos con ligera actividad farmacológica. Aproximadamente el 73% se excreta en orina y el 21% en heces, menos del 5% se excreta sin metabolizar. Se detectó que Quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles de las actividades de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, pero resultó en significación farmacológica.

La vida media de eliminación de Quetiapina es de aproximadamente 7 horas. En la insuficiencia hepática, el aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable), por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis. En la insuficiencia renal, el aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m²), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. No se precisa reajuste de la dosis.

El aclaramiento medio de Quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.

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INDICACIONES

- Esquizofrenia: tratamiento de la esquizofrenia.

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POSOLOGÍA

Adultos, oral: La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de terapia es 25 mg/12 h (día 1), 50 mg/12 h (día 2), 100 mg/12 h (día 3) y 150 mg/12 h (día 4). A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.

Ancianos: Como con otros antipsicóticos, deberá emplearse con precaución en geriatría, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La tasa de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de Quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos geriátricos en comparación con pacientes más jóvenes.

Niños: La seguridad y eficacia no se han evaluado en niños y adolescentes.

No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal. Alteración hepática: iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente individual. - Normas para la correcta administración: Se administrará dos veces al día, con o sin alimentos.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto.

- Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona.

Precauciones

- Cardiovascular: pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual.

- Convulsiones: En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo; no obstante, como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo.

- Síntomas extrapiramidales: En ensayos clínicos controlados, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de la de placebo dentro del rango de dosis terapéutico recomendado.

- Discinesia tardía: Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o interrupción del tratamiento.

- Síndrome neuroléptico maligno: El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento antipsicótico. Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatininfosfoquinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia y se administrará el tratamiento médico apropiado.

- Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: puede interferir con actividades que requieran alerta mental; por tanto, se deberá aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.

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INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

- Inhibidores del citocromo (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, zumo de pomelo, etc.): P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450.

En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de Quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en la exposición total al medicamento (AUC) de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de Quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado tomar Quetiapina con zumo de pomelo.

- Fenitoína, carbamazepina, rifampicina: Se ha observado un aumento del 450% en el aclaramiento de fenitoína; por lo tanto, se pueden requerir dosis mayores de quetiapina.

- Tioridazina: se han observado aumentos aumentos en el aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 70%.

- Alcohol: Observada potenciación de los efectos cognitivos y motores del alcohol. No tomar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

- La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la administración concomitante de de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6), de los antipsicóticos risperidona o haloperidol, litio o cimetidina.

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EFECTOS ADVERSOS

Se ha observado astenia leve, sequedad de boca, rinitis, dispepsia o estreñimiento. Se puede producir somnolencia leve, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento, la cual generalmente se resuelve con la administración continuada. Como con otros antipsicóticos, se puede asociar también con un aumento de peso limitado, predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento.

Debido a su activida bloqueante alfa1 adrenérgica, puede inducir comúnmente hipotensión ortostática, asociada a mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis. Han existido informes ocasionales de convulsiones, aunque la frecuencia no fue superior a la observada en los que se administró placebo en ensayos clínicos controlados.

Como con otros agentes antipsicóticos, se han comunicado raramente casos de posible síndrome neuroléptico maligno, leucopenia y/o neutropenia. No se comunicaron casos de neutropenia grave persistente o agranulocitosis en los ensayos clínicos controlados. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión de la terapia se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y/o neutropenia incluyen un recuento bajo pre-existente de glóbulos blancos y un historial de leucopenia y/o neutropenia inducidas por fármacos. Ocasionalmente, se ha observado eosinofilia.

El tratamiento con QUETIAPINA se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T4 total y T4 libre. La reducción en T4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras 2 a 4 semanas del tratamiento con Quetiapina, sin una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi la totalidad de los casos, el cese del tratamiento con Quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración de tal tratamiento. Los niveles de globulina ligadora de tiroxina no se modificaron y, generalmente, no se observó un aumento recíproco de tirotropina ("hormona estimulante del tiroides"). No existen indicios de que pueda causar hipotiroidismo de importancia clínica.

Incidencias de las posibles reacciones adversas citadas anteriormente, observadas como reacciones adversas en los ensayos clínicos controlados de Fase II/III, ordenadas por sistemas:

- General: Habitual (1% al 10%):Astenia. Rara (0,01% al 0,1%) Síndrome neuroléptico maligno.

- Cardiovascular: Habitual (1% al 10%):Hipotensión postural, hipotensión, taquicardia. No habitual (0,1% al 1%): Síncope.

- Digestivo: Habitual (1% al 10%):Estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia. No habitual (0,1% al 1%): Aumento de gamma-GT. Rara (0,01% al 0,1%)Ictericia.

- Sangre: Habitual (1% al 10%):Leucopenia. No habitual (0,1% al 1%): Eosinofilia. - Metabólico y nutricional: Habitual (1% al 10%):Aumento de transaminasas, aumento de peso. No habitual (0,1% al 1%): Hipercolesteremia, hiperlipidemia.

- Nervioso: Muy habitual (>10%) : somnolencia. Habitual (1% al 10%):Mareo. Nervioso: No habitual 0,1% al 1%): Convulsiones. (0,01% al 0,1%)Síndrome neuroléptico maligno.

- Respiratorio: Habitual (1% al 10%):Rinitis.

- Cardiovascular: Síncope.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

- Monitorización: Realizar controles periódicos de los parámetros de función hepática. Mientras no se dispoga de datos más concluyentes, se aconseja minitorización del tiroides durante tratamientos prolongados.

- Realizar examenes oftalmológicos al inicio y cada seis meses para detectar la presencia de cataratas.

- Controlar el peso corporal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca periódicamente.

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INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO

Síntomas: Se han tomado dosis estimadas de Quetiapina de hasta 20 g, sin consecuencias fatales. Los pacientes se recuperaron sin secuelas. En general, los signos y síntomas comunicados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, adormecimiento y sedación, taquicardia e hipotensión.

Tratamiento: No existe un antídoto específico para Quetiapina. En casos de signos graves, se deberá considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosificación, se deberá considerar el lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto a un laxante. Se deberá mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.

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EMBARAZO

Categoría C de la Food and Drug Administration (FDA). Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos tóxicos en el feto. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Por tanto, solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

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MADRES LACTANTES

Se desconoce si quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se aconseja abandonar la lactancia natural durante el tratamiento con quetiapina.

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USO EN NIÑOS

La seguridad y eficacia no se han evaluado en niños y adolescentes.

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USO EN ANCIANOS

Los ancianos son más susceptibles a los efectos adversos de los antipsicóticos. Como con otros antipsicóticos, deberá emplearse con precaución en geriatría, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento.

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Bibliografía