Memantina

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• INTERACCIONES
• EFECTOS ADVERSOS
• INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO

ACCIÓN Y MECANISMO

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), de afinidad moderada y voltaje dependiente. Bloquea los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal. El mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

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FARMACOCINÉTICA

- Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. El tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

- Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio LCR (líquido cefalorraquídeo)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se encuentra unida a proteínas plasmáticas.

- Metabolismo: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto original. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro ningún metabolismo catalizado por citocromo P 450. En un estudio con 14C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

- Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una vida media (T1/2) terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular. La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. El índice de eliminación renal de memantina bajo condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9. La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Población de pacientes específica: En voluntarios ancianos con función renal normal y reducida (aclaramiento de creatinina de 50 a 100 ml/min/1,73 m²), se observó una correlación significativa entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal total de memantina (véase la sección 4.2).

No se ha estudiado el efecto de los trastornos hepáticos en la farmacocinética de memantina. Como memantina solo se metaboliza en una proporción menor y en metabolitos sin actividad antagonista NMDA, no se prevén cambios clínicos relevantes en la farmacocinética de los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: a una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor ki de memantina, que es de 0,5 µmol en la corteza frontal humana.

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INDICACIONES

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

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POSOLOGÍA

Adultos y mayores de 65 años, oral.

Presentaciones en solución y en comprimidos de 10 mg: inicialmente, 5 mg diarios (la mitad de un comprimido por la mañana) durante la primera semana. Con el objeto de disminuir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se consigue aumentando 5 mg por semana durante las 3 primeras semanas de la siguiente forma: En la segunda semana se recomienda 10 mg al día (la mitad de un comprimido, dos veces al día) y en la tercera semana se recomiendan 15 mg al día (un comprimido por la mañana y la mitad de un comprimido por la tarde). A partir de la cuarta semana, se puede continuar con el tratamiento a la dosis de mantenimiento recomendada de 20 mg al día (un comprimido dos veces al día). La dosis diaria máxima es de 20 mg al día.

Para el escalado inicial de dosificación existe también un envase o pack de inicio, que contiene 7 comprimidos de 5 mg, 7 de 10 mg, 7 de 15 mg y otros 7 de 20 mg, presentados en forma de envase calendario, del que se tomará un solo comprimido diario elevando la dosis progresivamente cada semana hasta alcanzar la de mantenimiento.

Presentación en comprimidos de 20 mg (únicamente para dosis de mantenimiento): un comprimido diario una vez que se haya alcanzado esta dosis diaria tras el escalado inicial de dosificación.

- Niños y adolescentes menores de 18 años: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de memantina en niños y adolescentes.

- Insuficiencia renal: En pacientes con función renal normal a débilmente afectada (niveles de creatinina sérica de hasta 130 µmol/l), no es necesario disminuir la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 40 - 60 ml/min/1,73 m²), la dosis diaria se debe reducir a 10 mg al día. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

- Insuficiencia hepática: No se dispone de datos del uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática.

- Normas para la correcta administración: Los comprimidos se pueden administrar con o sin alimentos.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

- INSUFICIENCIA RENAL: No se recomienda el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 9 ml/min/1,73 m²), al no disponerse de datos clínicos.

- EPILEPSIA: Basándose en consideraciones farmacológicas y en casos clínicos aislados, se recomienda precaución en pacientes que sufran de epilepsia.

- Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas de NMDA como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan en el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas, principalmente relacionadas con el Sistema Nervioso Central (SNC), pueden ser más frecuentes o más intensas (véase también la sección Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción).

- Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario pueden requerir un control riguroso del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH de la orina puede elevarse en estados de acidosis tubular renal o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

- En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con historia de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiaca congestiva en grados III-IV de la NYHA (New York Heart Association) e hipertensión no controlada. Debido a esto, solo se dispone de datos limitados y se debe supervisar atentamente a los pacientes con estas características.

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INTERACCIONES

- Levodopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos: posible aumento de la acción y/o toxicidad por el tratamiento concomitante con antagonistas de NMDA como memantina.

- Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos.

- La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

- Amantadina: Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas de NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano.

- Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

- Otros fármacos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interaccionar con memantina y producir un riesgo potencial de niveles plasmáticos aumentados.

- Existe la posibilidad de reducción de la excreción de hidroclorotiazida (HCT) cuando se coadministra memantina con HCT o cualquier combinación con HCT.

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EFECTOS ADVERSOS

- Las reacciones adversas frecuentes (1- 10% y más frecuentes que con placebo) para memantina y placebo fueron, respectivamente: alucinaciones (2,0 frente a 0,7%), confusión (1,3 frente a 0,3%), vértigo (1,7 frente a 1,0%), dolor de cabeza (1,7 frente a 1,4%) y fatiga (1,0 frente a 0,3%).

- Las reacciones adversas poco frecuentes (0,1 - 1% y más frecuentes que con placebo) fueron ansiedad, hipertonía (aumento del tono muscular), vómitos, cistitis y aumento de la libido.

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INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO

- Síntomas: En un caso de intento de suicidio por sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de hasta 400 mg de memantina sufriendo efectos sobre el sistema nervioso central como agitación, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsibilidad, somnolencia, estupor e inconsciencia, que se resolvieron sin secuelas permanentes.

- Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático.

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Bibliografía