Lormetazepam

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ACCIÓN Y MECANISMO

Ansiolítico benzodiazepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.

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FARMACOCINÉTICA

Vía oral:

- Absorción: El lormetazepam es absorbido completamente desde los comprimidos. La absorción se produce con una semivida de 0,5 a 0,9 horas. En el caso de la solución en gotas, la velocidad de absorción es algo mayor que la observada con los comprimidos, y el tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 0,5 h (frente a 1,5 h para comprimidos). La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 80% de la dosis administrada.

- Distribución: Lormetazepam se une ampliamente a la albúmina plasmática. Independientemente de la concentración, el 8,6% del nivel plasmático total está presente en forma libre.

- Eliminación: La tasa de aclaramiento metabólico fue de 3,6 ml/ min / kg. Lormetazepam se metaboliza de forma casi exclusiva por glucuronización. El glucurónido de lormetazepam, no se une a los receptores de la benzodiacepina, siendo el principal y único metabolito encontrado en el plasma el cual es excretado casi exclusivamente por la orina. En la orina solo se encontró una concentración menor del 6% de la dosis administrada como forma N-demetilada del glucurónido de lormetazepam. La tasa de excreción se estimó para una fase en la que se calculó una semivida de 13,6 horas. En la orina se recuperó un 86% de la dosis administrada. El aclaramiento renal del glucurónido de lormetazepam fue de aproximadamente 0,65 ml/ min / kg.

La farmacocinética de lormetazepam es lineal con relación a la dosis, dentro del rango de 1 a 3 mg. No se han encontrado diferencias farmacocinéticas de lormetazepam relacionadas con el sexo. En sujetos voluntarios de edad avanzada se encontraron pequeñas diferencias en comparación con los voluntarios jóvenes estudiados, estas diferencias fueron: una tasa de aclaramiento plasmático más baja, una semivida plasmática terminal en la fase de disposición más prolongada y unos niveles plasmáticos del fármaco en estado de equilibrio más elevados. La semivida de eliminación del glucurónido de lormetazepam fue más lenta en la población de más edad (20 horas frente a 12 horas) en comparación con los sujetos jóvenes.

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INDICACIONES

- [INSOMNIO]: tratamiento de corta duración del insomnio.

- [INDUCCIÓN DEL SUEÑO]: en periodos pre y postoperatorios.

Las benzodiacepinas solo están indicadas para el tratamiento de un trastorno intenso, que limita la actividad del paciente o lo somete a una situación de estrés importante

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POSOLOGÍA

Vía oral.

- [Insomnio]: Adultos, 1 mg en una sola dosis. En los casos de insomnio grave o persistente y siempre según estricto criterio médico, se puede incrementar la dosis a 2 mg.

Ancianos: se recomienda la administración de 0,5 mg como dosis única.

Duración del tratamiento: debe ser lo más corta posible. En general, varía entre unos pocos días y dos semanas, con un periodo máximo, incluyendo el de reducción gradual de la dosis, de cuatro semanas.

Gotas: la posología debe ser la misma que la recomendada para comprimidos, teniendo en cuenta que 10 gotas de la solución equivalen a 1 mg de lormetazepam.

- [Inducción del sueño]: Las dosis dependerán de la edad, peso y condiciones generales del paciente: adultos, se debe emplear una dosis media/día de 2 mg de lormetazepam (de 0,5 a 3 mg); niños, se recomienda de 0,5 a 1 mg de lormetazepam/día; en ancianos y pacientes con riesgo se recomiendan, generalmente, dosis de 1 mg/día. Una hora antes de la operación se recomienda la mitad de estas dosis.

Gotas: la posología debe ser la misma que la recomendada para comprimidos, teniendo en cuenta que 10 gotas de la solución equivalen a 1 mg de lormetazepam.

- Normas para la correcta administración: tanto los comprimidos como las gotas se deben tomar con algo de líquido un poco antes de acostarse.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- [ALERGIA A benzodiacepinaS].

- [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

- [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.

- [GLAUCOMA EN ÁNGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiacepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

- [APNEA DEL SUEÑO]: puede producirse una exacerbación.

- [INSUFICIENCIA HEPÁTICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

- [INTOXICACION ETÍLICA AGUDA], [COMA] o [SÍNCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

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Precauciones

- Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia psíquica o física.

- [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

- [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA (ácido delta-aminolevulínico) sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

- Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

- [DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

- Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

- [AMNESIA]: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

- Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

- [PSICOSIS]: Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

- Ansiedad asociada a [DEPRESIÓN]: Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

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INTERACCIONES

- Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Debe evitarse su administración conjunta.

- Anticonceptivos orales: hay estudios con otras benzodiacepinas en los que se ha registrado potenciación de la acción y/o toxicidad de lorazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

- Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de síndrome tóxico.

- Depresores del Sistema Nervioso Central (SNC): existe la posibilidad de que se produzca una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar concomitantemente antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes.

- Levodopa: hay estudios con otras benzodiacepinas en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano por antagonismo de sus mecanismos a nivel colinérgico y dopaminérgico.

- Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiacepinas en los que se ha registrado disminución del aclaramiento, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

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EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de lormetazepam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiacepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días de tratamiento. Raramente los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:

- Muy frecuentemente (>25%): somnolencia, confusión y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados; si persisten estos síntomas se debe reducir la dosis.

- Frecuentemente (10-25%): mareos, sedación, cefalea, depresión, desorientación, disfasia o disartria, reducción de la concentración, temblor, cambios en la libido, incontinencia urinaria, retención urinaria, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, hipersalivación, dolor epigástrico.

- Ocasionalmente (1-9%): hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia anterógrada, excitación paradójica, psicosis, alteraciones de la visión, diplopía, nistagmo, alteraciones de la audición.

- Raramente (<1%): depresión respiratoria, hipotensión, hipertensión, bradicardia, taquicardia, palpitaciones.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). No se interrumpirá el tratamiento bruscamente, ni se modificarán las dosis, sin consultar con el médico (la interrupción se hará gradualmente durante 4-8 semanas). Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

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SOBREDOSIS

- Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiacepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte.

- Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos.

- Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

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EMBARAZO

Otras benzodiacepinas atraviesan la placenta. No se ha realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el primer trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiacepinas durante el embarazo.

El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiacepinas durante el embarazo.

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MADRES LACTANTES

Se ignora si el lormetazepam se excreta con la leche materna, no obstante, la mayoría de las benzodiacepinas sí se excretan. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiacepinas, por lo que es posible la acumulación de fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

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USO EN NIÑOS

La seguridad y eficacia del uso de lormetazepam para el tratamiento del insomnio en niños no ha sido establecida. Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiacepinas sobre el SNC. En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiacepinas en metabolitos inactivos. Uso no recomendado para el tratamiento del insomnio en niños. Se acepta el uso en niños para la inducción del sueño en el pre y postoperatorio.

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USO EN ANCIANOS

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiacepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiacepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiacepinas de acción prolongada. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

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Bibliografía