Galantamina

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• EFECTOS ADVERSOS
• INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO
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ACCIÓN Y MECANISMO

Parasimpaticomimético, alcaloide terciario inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva.

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FARMACOCINÉTICA

- Absorción: La absorción es rápida, con un tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 ( 5,4%. Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml.

- Alimentos: La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la Cmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorción (Area Bajo la Curva).

Distribución: El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%.

Metabolismo: Hasta un 75% de la galantamina se elimina metabolizada. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de la galantamina en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.

Eliminación: Presenta una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad interindividual del 30%. Después de la infusión iv y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 ( 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento plasmático total.

Variaciones farmacocinéticas:

- Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos.

- Sexo: De acuerdo con el análisis de la farmacocinética de la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en comparación con los hombres.

- Edad/raza: El aclaramiento de galantamina no se vío afectado de forma importante por la edad o la raza.

- El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en metabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto, no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínica en el conjunto de la población.

- Insuficiencia hepática: La farmacocinética en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), la exposición total al medicamento (AUC) y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30%.

- Insuficiencia renal: La eliminación de la galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento de creatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal. En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no están aumentadas en pacientes con aclaramiento de creatinina (9 ml/min. Por tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientos adversos y no es necesario realizar ajustes de la dosis.

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INDICACIONES

- Enfermedad de Alzheimer: tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve a moderadamente grave.

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POSOLOGÍA

Adultos, oral: - Enfermedad de Alzheimer:

Presentación en solución (gotas): dosis de inicio: 4 mg/12 h durante cuatro semanas. Dosis de mantenimiento: 8 mg/12 h, durante 4 semanas como mínimo.

- Se considerará de forma individual la posibilidad de un aumento de la dosis de mantenimiento a 12 mg/12 h, tanto tiempo como se considere beneficioso para el paciente.

- Se debe considerar una reducción de la dosis a 8 mg/12 h en aquellos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/día.

- El beneficio clínico re-evaluarse de forma regular. Se debe considerar la interrupción del tratamiento cuando ya no existan evidencias de efecto terapéutico.

- No se produce efecto rebote tras la interrupción brusca del tratamiento (p. ej. -por ejemplo-, en la preparación para la cirugía). - Niños: no está recomendada para su utilización en niños

- Insuficiencia hepática: En deterioro moderado de la función hepática, se debe comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomados preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación, deben seguir con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina. En pacientes con insuficiencia hepática leve no es necesario realizar ajustes de la dosis.

- Insuficiencia renal: En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesario realizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina.

- Tratamiento concomitante: En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

- Normas para la correcta administración: administrar en dos tomas diarias, durante el desayuno y la cena. Se recomienda tomar la galantamina con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Presentación en cápsulas de liberación prolongada/modificada: administrar en una sola toma diaria, preferiblemente tras el almuerzo. La dosis de inicio en este caso será de 8 mg/día durante cuatro semanas. La dosis de mantenimiento será de 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo, considerándose individualmente la posibilidad de elevar la dosis de mantenimiento a una cápsula diaria de 24 mg.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida al bromhidrato de galantamina.

- Insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave: Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la administración de galantamina en estos pacientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Pérdida de peso: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluida galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento se deberá vigilar el peso de los pacientes. Como sucede con otros parasimpaticomiméticos, la galantamina debe administrarse con cautela en las siguientes enfermedades:

- Enfermedades cardiovasculares: debido a su actividad farmacológica, los parasimpaticomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos de esta acción son especialmente importantes en pacientes con síndrome del seno enfermo u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan concomitantemente fármacos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, como digoxina y betabloqueantes.

- Enfermedades gastrointestinales: los pacientes con riesgo elevado de úlcera péptica, como los que presentan historial de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer esta enfermedad, deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.

- Enfermedades neurológicas: se cree que los parasimpaticomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En ensayos clínicos, no se registró una mayor incidencia de convulsiones con galantamina en comparación con placebo.

- Enfermedades pulmonares: los parasimpaticomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con historia de asma grave o de enfermedad pulmonar obstructiva.

- Genitourinarias: no se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retención urinaria o que se recuperan de cirugía de la vejiga.

- Anestesia: la galantamina, como parasimpaticomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: La galantamina puede provocar mareos y somnolencia, lo que podría afectar a la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, especialmente durante las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento.

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INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

- Anticolinérgicos (atropina, etc.): La galantamina antagoniza el efecto de los fármacos anticolinérgicos.

- Digoxina, beta-bloqueantes: posible efecto aditivo con fármacos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca (p. ej., digoxina y betabloqueantes).

- Succinilcolina: La galantamina, como parasimpaticomimético, es probable que incremente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

- Paroxetina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40% durante la administración con paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6).

- Ketoconazol, eritromicina: aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente un 30% y 12% respectivamente durante el tratamiento con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2CD6 (p. ej. quinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina) o CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, ritonavir) los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de los efectos secundarios colinérgicos, principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, se considerará, basándonos en la tolerabilidad, una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina.

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EFECTOS ADVERSOS

La mayor parte de estos acontecimientos adversos se produjeron durante el periodo de titulación. Los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia ≥5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron:

- Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia. Se comprobó que las mujeres eran más sensibles a las náuseas, los vómitos y la anorexia. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes solo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.

- Sistema Nerviosos Central: fatiga, mareos, cefalea, somnolencia (incidencia ≥5% y > placebo): confusión, insomnio. El temblor relacionado con el tratamiento fue un acontecimiento poco frecuente

- Metabólicas: disminución de peso. -

Cardiovascular: Se han notificado casos de síncope y bradicardia intensa. - Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia ≥5% y > placebo) fueron caídas, rinitis e infecciones de las vías urinarias.

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INTOXICACIÓN Y SU TRATAMIENTO

Síntomas: Se supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina serán similares a los de la sobredosis de otros parasimpaticomiméticos. Estos efectos afectan por lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, incontinencia urinaria y fecal, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncospasmo, pueden poner en peligro la vía respiratoria.

Tratamiento: En casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotos generales para los parasimpaticomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.

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EMBARAZO

Estudios en animales de experimentación indican un ligero retraso en el desarrollo del feto y en los neonatos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarzadas. Utilizar exclusivamente en caso de absoluta necesidad.

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MADRES LACTANTES

Se desconoce si se excreta con la leche materna. No se han realizado estudios adecuados en madres lactantes. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento con galantamina no deben amamantar a sus hijos.

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USO EN NIÑOS

La seguridad y eficacia del uso de galantamina no han sido establecidas en este grupo de edad. La incidencia de enfermedad de Alzheimer es prácticamente nula en este grupo de edad. Uso no recomendado.

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USO EN ANCIANOS

No se han descrito problemas específicos ni importantes variaciones farmacocinéticas en este grupo de edad. Su uso está aceptado, utilizando dosis similares a las de adultos.

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Bibliografía