Entrevistas temáticas

Profesor Serge Gauthier

Prof. Serge Gauthier

El Profesor Serge Gauthier es Senior Scientist del Medical Research Council/Pharmaceutical Manufacturers Association of Canada Health Program. Es Profesor de los Departamentos de Neurología y Neurocirugía, y de Psiquiatría, en la McGill University, y fue Director del McGill Centre for Studies in Aging, desde 1986 hasta 1997.

Sus investigaciones incluyen la etiología y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el desarrollo de guías de consenso para la aprobación y utilización de medicamentos antidemencia, y de los derechos de las personas con demencia a participar en investigación. Entre sus publicaciones se encuentran Clinical Diagnosis and Treatment of Alzheimer's Disease (1996), Alzheimer's Disease in Primary Care (1997) y Pharmacotherapy of Alzheimer's Disease (1998).

Recibió el Galien Award en 1997, y el Canadian College of Neuropsychopharmacology Innovations in Neuropsychopharmacology Award en 1998 junto con los doctores Judes Poirier y Rémi Quirion.

Ha aceptado amablemente una entrevista sobre un tema de gran interés hoy día: el cambio de anticolinesterásicos (ChEI), como estrategia para el éxito continuado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuáles son los efectos terapéuticos más positivos de los ChEI en los pacientes con EA?

Profesor Gauthier: En el Congreso Mundial de Alzheimer celebrado en Washington DC en julio de 2000, se llevó a cabo una revisión por parte de expertos sobre este tema, y sus conclusiones fueron publicadas (Winblad B, Brodaty H, Gauthier S et al. International Journal of Geriatric Psychiatry 2001; 16: 653-666).

Aunque las expectativas iniciales en el ensayo clínico de ChEI fueron espectaculares y respaldaban una mejoría cognitiva, la realidad en la investigación y en la práctica ha sido una leve mejoría en la atención e iniciativa con un pico a los tres meses, y un lento regreso al punto de partida a lo largo de un año. Las familias ven materializado este efecto en las relaciones sociales y en algunas de las actividades de la vida diaria (AVD).

Además hay evidencia de beneficios con el retraso de la aparición de los molestos síntomas neuropsiquiátricos, y mejoría en algunos como apatía, ansiedad, alucinaciones. Finalmente, existe alguna evidencia de que el uso sostenido de ChEI a dosis terapéuticas retrasará la necesidad de institucionalización.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Es eficaz el tratamiento con ChEI en todos los estadios de la EA?

Profesor Gauthier: La historia natural de la EA es de tal forma que el declive de la cognición y de la autonomía funcional es más lento en el estadio leve (Mini-Mental State Examination, MMSE 18 a 26) y más rápido en el estadio moderado (MMSE 10 a 17).

Esto se refleja en la magnitud del efecto observado entre pacientes con ChEI versus placebo en los estadios leve versus moderado: la mayor diferencia se encuentra en el estadio moderado, como se muestra en un estudio comparativo de donepezilo frente a placebo en pacientes con un MMSE oscilando entre 10 y 17 (Gauthier S, Feldman H, Hecker J et al. Current Medical Research and Opinion 2002; 18: 347-354): la diferencia con tratamiento era de 2.06 para el MMSE tras seis meses, 4.44 para la Severe Impairment Battery, 9.25 para la escala de AVD Disability Assessment for Dementia, 5.92 para el Neuropsychiatric Inventory de 12 ítems. Hasta el momento se desconoce si existe beneficio en el estadio grave de la EA (MMSE <10), pero están en camino estudios aleatorios para clarificar este importante asunto.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Durante cuánto tiempo se mantiene habitualmente el tratamiento con ChEI en los pacientes con EA?

Profesor Gauthier: Hay una enorme variabilidad en la duración del tratamiento, basada en gran medida en las expectativas del paciente, las de su familia y las del médico tratante. Los estudios de mercado en algunos países muestran que muchos pacientes lo dejan a los tres meses, seguramente por falta de mejoría.

Las revisiones de expertos (Gauthier S, Emre M, Farlow MR et al., Current Medical Research and Opinion 2003; 8: 707-714) recomiendan al menos seis meses a dosis terapéuticas con el primer ChEI prescrito, y la mayoría de los pacientes se mantendrá estable con ese medicamento durante al menos un año. El asunto es qué hacer cuando se ha perdido la respuesta inicial, y el paciente ha "cruzado su línea de base" o punto de comienzo.

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La "Circunvalación": ¿Existe base farmacológica para el cambio de ChEI?

Profesor Gauthier: Sí. Hay claras diferencias entre los ChEI de segunda generación donepezilo, rivastigmina y galantamina, en lo relativo a qué colinesterasas inhiben (acetil- versus butiril-), la duración demostrada y el nivel de inhibición de tales enzimas, y la modulación adicional de los receptores nicotínicos.

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Circunvalación del Hipocampo: Desde el punto de vista clínico, ¿qué beneficios se pueden conseguir con el cambio de ChEI?

Profesor Gauthier: Hay datos disponibles de estudios abiertos, hechos principalmente con el cambio de donepezilo a rivastigmina. En el estudio más grande el cincuenta por ciento de los pacientes mostró mejorías en el MMSE y en el Clinical Global Impression of Change tras más de 26 semanas después del cambio (Auriacombe S, Pere JJ, Loria-Kanza Y, Vellas B. Current Medical Research and Opinion 2002; 18: 129-138).

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué pacientes son los indicados para el cambio de ChEI, y cuáles no?

Profesor Gauthier: Los pacientes no deberían cambiarse si tolerasen bien un ChEI a dosis terapéuticas (donepezilo 5 o 10 mg/día; rivastigmina 6, 9 o 12 mg/día; galantamina 16 o 24 mg/día) y están respondiendo clínicamente a su tratamiento actual.

Debería considerarse el cambio si (1) hay una evidencia clara de una pérdida inicial de eficacia, por ejemplo un declive apreciable durante los primeros seis meses de tratamiento pese a alcanzar dosis terapéuticas, (2) pérdida de eficacia tras una respuesta inicial al tratamiento (la situación más común), (3) existen problemas de seguridad/tolerabilidad no resueltos mediante una dosificación menor o la ingestión con las comidas.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Cómo se puede llevar a cabo el cambio de ChEI de forma segura para el paciente?

Profesor Gauthier: No hay unanimidad en cuanto a cuál es la mejor forma de llevar a cabo el cambio. Las recomendaciones de nuestros expertos (Gauthier S, Emre M, Farlow MR et al., Current Medical Research and Opinion 2003; 8: 707-714) reflejan la praxis más común, por ejemplo cambiar de un medicamento al otro al día siguiente si no existen problemas de seguridad o de tolerabilidad, y un periodo de lavado de 7 a 14 días cuando hay problemas de tolerabilidad.

En una revisión reciente el doctor Jeffrey L. Cummings (American Journal of Geriatric Psychiatry 2003; 11: 131-145) recomendaba esperar cinco vidas medias entre medicamentos en todos los casos (15 días desde el donepezilo, 2 días desde la rivastigmina o la galantamine). El otro extremo es solapar dos ChEI con dosis más bajas del primer medicamento mientras se comienza con el segundo.

Otro aspecto no resuelto es la dosis a la que debería iniciarse el segundo medicamento: si es demasiado baja, existe riesgo de efecto de "supresión", con declive funcional o cognitivo y aparición de síntomas conductuales; es prudente por tanto mantener las dosis más bajas no terapéuticas del segundo ChEI (rivastigmina 3 mg/día, galantamina 8 mg/día) durante el menor tiempo posible, de 2 a 4 semanas por ejemplo, elevando hacia las dosis mínimas eficaces a partir de entonces.

Se requerirían estudios prospectivos aleatorios para responder a este tema más a fondo, pero existe acuerdo en que a los pacientes que no toleraron el primer ChEI debería dárseles la oportunidad de probar un segundo e incluso un tercero, antes de abandonar este tipo de medicamentos en su totalidad.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuáles son los ChEI más comúnmente involucrados en este cambio de medicamento?

Profesor Gauthier: Ya que el donepezilo ha sido el usado más ampliamente y durante más tiempo, los datos disponibles son acerca de cambiar desde este medicamento a rivastigmina o a galantamina. No hay razón alguna para creer que ese cambio no podría hacerse en sentido contrario.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué experiencia hay sobre cambiar más de una vez, o sobre volver al primer ChEI?

Profesor Gauthier: No hay datos publicados sobre cambios múltiples, pero se ha hecho clínicamente. Los pacientes y/o sus familias querrán a menudo regresar al ChEI inicial a causa de pérdida de beneficio durante la transición de un medicamento al otro, o al no alcanzar el nivel de mejoría apreciado en la primera exposición a ChEI.

La expectativas deberían ser realistas entonces: es poco probable que haya un efecto de "despertar" a los dos o tres meses del segundo ChEI. También existe un riesgo clínicamente significativo de suspensión o efecto de lavado, de lo cual debería advertirse al paciente y a la familia.

Circunvalación del Hipocampo: Profesor Gauthier, muchísimas gracias por su amabilidad al aceptar esta entrevista. Estamos seguros de que ayudará a clarificar todos los aspectos de este tema.

Cómo citar esta entrevista:

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