Entrevistas temáticas

Dra. Raquel Sánchez del Valle

Dra. Raquel Sánchez del Valle

Raquel Sánchez del Valle, lucense de nacimiento, es licenciada en Medicina por la Universidad de Santiago de Compostela, y se especializó en Neurología en el Hospital Clínic de Barcelona, donde ha seguido trabajando hasta llegar a ser hoy día su Jefa de Servicio. Es también coordinadora de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos, y responsable del Programa de Información y Consejo Genético (PICOGEN) en la enfermedad de Alzheimer, así como directora del Grupo de Investigación «Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos» del Instituto de Investigación Biomédica Augusto Pi i Suñer (IDIBAPS).

Sus líneas actuales de investigación se centran en las bases moleculares y genéticas de las demencias neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la degeneración frontotemporal. Ha publicado más de 200 artículos en revistas de alto impacto, que han recibido más de 9000 citaciones, contando con un H-index de 52 e i10 de 152.

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Es, sin duda, uno de los referentes nacionales en el campo del deterioro cognitivo en general y de la enfermedad de Alzheimer en particular, y en la actualidad es la Secretaria del Grupo de Estudio de Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, que acaba de emitir un comunicado oficial sobre la reciente aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) americana del fármaco aducanumab (Aduhelm™), tema sobre el cual le agradecemos nos conceda esta entrevista a La Circunvalación del Hipocampo.

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Circunvalación del hipocampo: El pasado 7 de Junio de 2021, la FDA americana aprobó el uso de aducanumab en la enfermedad de Alzheimer, el primer y único fármaco autorizado con este fin en los últimos 18 años; esta aprobación, que debiera de ser una excelente noticia, se ha convertido en cambio en una gran controversia y polémica que traspasa los límites del terreno profesional; ¿por qué ha sido tan polémica esta aprobación?

Dra. Sánchez del Valle: Hay varios puntos por los que la aprobación ha sido polémica. El primero, es que los estudios en fase 3 en cuyos resultados se basa la aprobación no se completaron por decisión del promotor (Biogen), que tras un análisis intermedio de los datos decidió interrumpir el estudio basándose en estimaciones estadísticas. Sin embargo, cuando se analizaron los datos reales se observó que esos datos reales eran mejores de los estimados y por ello Biogen solicitó su aprobación a la FDA.

El segundo punto es que de los dos estudios, sólo uno es positivo a nivel clínico según la escala utilizada (la Clinical dementia rating, CDR), si bien Biogen lo justificaba en diferencias en diseño de ambos estudios, que hacían que los participantes en el estudio positivo habían estado expuestos durante más tiempo a dosis más altas del fármaco.

El tercer punto, es que el comité de expertos externos se manifestó desfavorable en noviembre del 2020 a su aprobación convencional. La FDA finalmente rechazó una aprobación «definitiva» y optó por una aprobación condicional «de urgencia» (accelerated approval)  reservada para enfermedades sin tratamiento actual, basada en los resultados sobre la reducción de la carga amiloide y no sobre el efecto clínico, exigiendo la presentación de resultados clínicos en el plazo máximo de 9 años para mantener la aprobación. Existe controversia si la reducción en carga de amiloide se ha de considerar un marcador subrogado de potencial efecto clínico en la enfermedad de Alzheimer o no.

Un cuarto punto polémico es el precio que ha fijado la farmaceútica, muy superior al que entidades independientes han estimado.

El último punto polémico y que se encuentra bajo investigación, es que se ha referido que hubo reuniones entre profesionales de la FDA y de Biogen que podrían encontrarse fuera de lo permitido por los protocolos internos de la FDA.

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Circunvalación del hipocampo: En concreto, ¿qué efecto cabe esperar del aducanumab en los pacientes con enfermedad de Alzheimer?

Dra. Sánchez del Valle: Lo que sabemos de los informes presentados por Biogen a la FDA que se han hecho públicos (el artículo científico revisado por pares todavía no está publicado a fecha de 15 de septiembre del 2021) es que dosis altas de aducanumab producen una reducción de la carga de amiloide y también de marcadores subrogados de neurodegeneración. El efecto clínico en el mejor de los casos parecería de magnitud limitada (una reducción de un 22 % de progresión clínica en la escala CDR, suma de cajas), pero estaría por confirmar en estudios post-aprobación. También se conoce que un porcentaje importante de pacientes con dosis altas de aducanumab (40 %) experimentarían efectos secundarios en la neuroimagen (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), aunque sólo una minoría estos efectos se acompañarían de sintomatología clínica.

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Circunvalación del hipocampo: ¿El aducanumab estaría indicado en todos los pacientes con enfermedad de Alzheimer?

Dra. Sánchez del Valle: Si bien en la aprobación inicial no se establecían límites, en una corrección posterior la FDA limitó su uso a la población en la que se realizaron los ensayos clínicos, es decir, fases prodrómicas y leves de la enfermedad de Alzheimer.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Se puede utilizar el aducanumab ya en España?

Dra. Sánchez del Valle: No. En la Unión Europea los nuevos fármacos como el aducanumab han de ser evaluados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Actualmente esta agencia está valorando la evidencia disponible y es probable que hasta final de año no hagan pública su recomendación. En caso que la EMA aprobase este fármaco, después serían los organismos españoles los que valorarían su financiación o no por el Sistema Nacional de Salud.

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Circunvalación del hipocampo: La aprobación del aducanumab y la forma de hacerlo, ¿abren la puerta a la aprobación de otros nuevos fármacos?

Dra. Sánchez del Valle: En teoría sí. Que la FDA haya aceptado que un fármaco en la enfermedad de Alzheimer puede obtener una aprobación provisional basándose en resultados de biomarcadores abre la puerta a la aprobación de otros fármacos que no tienen todavía evidencia de un efecto clínico. En este sentido otras compañías farmacéuticas con anticuerpos antiamiloide de segunda generación como el aducanumab ya se están poniendo en contacto con la FDA para discutir si también podrían optar a esta vía de aprobación.

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Circunvalación del hipocampo: Más allá del precio de este nuevo fármaco, lo cual es una polémica en sí misma que merecería una entrevista específica, ¿qué implicaciones tendría en la práctica clínica habitual el uso de un fármaco con estas características?

Dra. Sánchez del Valle: La principal implicación positiva para el campo es que, más allá del efecto del fármaco, impulsaría una mejoría en el diagnóstico precoz (pues se habría de aplicar en fases prodrómicas y de demencia leve) y certero (con probable apoyo de biomarcadores,  dado que, aunque  la aprobación de la FDA no lo recoge, sí existe un consenso clínico que debe administrarse sólo a pacientes con evidencia de amiloidosis).

Por otra parte, dado que se trata de infusiones mensuales intravenosas se necesitaría aumentar considerablemente las plazas en hospitales de día terapéuticos, y dado que precisa de al menos 3-4 controles por resonancia magnética longitudinales de seguridad, precisaría aumentar la disponibilidad de esta técnica. Todos estos costes se tendrían que añadir al coste del fármaco en sí, y ser tenidos en cuenta en los estudios de coste-efectividad. En cualquier caso, es todavía pronto para conocer lo que puede suponer la aprobación de aducanumab en la práctica clínica, y será algo que se tendrá que evaluar prospectivamente, al menos en EE. UU.

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Bibliografía recomendada

• Grupo de Estudio de Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología: Comunicado sobre aprobación de aducanumab (documento PDF, 128 kB).
• Schneider L. A resurrection of aducanumab for Alzheimer´s disease. Lancet Neurol 2020; 19:111-2. Digital object identifier (doi): 10.1016/S1474-4422(19)30480-6.
• Moghavem N, Henderson VW, Greicius MD. Medicare should no cover aducanumab as a treatment for Alzheimer´s Disease. Ann Neurol 2021; 90:331-3. doi: 10.1002/ana.26167.
• Petersen RC. Aducanumab: what about the patient?. Ann Neurol 2021; 90: 334-5. doi: 10.1002/ana.26181.
• Alexander GC, et al. Revisiting FDS approval of aducanumab. NEJM 2021; 385:769-71. doi: 10.1056/NEJMp2110468.
• Rabinovici GD. Controversy and progress in Alzheimer´s Disease – FDA approval of aducanumab. NEJM 2021; 385:771-4. doi: 10.1056/NEJMp2111320.
• Walsh S, Merrick R, Milne R, Brayne C. Aducanuman for Alzheimer´s disease? BMJ 2021; n1682. doi: 10.1136/bmj.n1682.
• Hershey LA, Tarawneh R. Clinical efficacy, drug safety and surrogate endpoints: has aducanumab met all of its expectations?. Neurology 2021; 97:517-8. doi: 10.1212/WNL.0000000000012453.
• Salloway S, Cummings J. Aducanumab, amyloid lowering and slowing of Alzheimer Disease. Neurology 2021; 97:543-4. doi: 10.1212/WNL.0000000000012451.
• Knopman DS, Perlmutter JS. Prescribing aducanumab in the fase of meager efficacy and real risks. Neurology 2021; 97:545-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000012452.

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Declaración de conflicto de intereses

La Dra. Raquel Sánchez del Valle refiere haber participado como investigadora principal en el Hospital Clínic de Barcelona en los estudios ENGAGE y EMBARK, recibiendo fondos para su centro de trabajo por la realización del ensayo, pero no compensaciones personales.

Cómo citar esta entrevista:

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