Entrevistas temáticas

Dr. Miguel Calero Lara

Dr. Miguel Calero Lara

Miguel Calero Lara es licenciado en Ciencias Químicas por la Universidad Complutense de Madrid (1990), y doctor en Ciencias por la Universidad Autónoma de Madrid (1996). Además, completó su formación con el Máster Interuniversitario en Dirección y Gestión de la Investigación, Desarrollo e Innovación (I+D+i) en Ciencias de la Salud (Universidad Nacional de Educación a Distancia [UNED], Universidad de Alcalá de Henares, Escuela Nacional de Sanidad-Instituto de Salud Carlos III [ISCIII], 2013).

Es el director científico de la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), profesor de Investigación del ISCIII e investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). En la actualidad es el subdirector de Servicios Aplicados, Formación e Investigación del ISCIII y es Investigador Principal del Proyecto Vallecas de la Fundación CIEN sobre el cual le agradecemos nos conceda esta entrevista a La Circunvalación del Hipocampo.

Ir al comienzo

Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué es el Proyecto Vallecas?

Dr. Calero Lara: El Proyecto Vallecas es un estudio longitudinal cuyo objetivo principal es establecer una cohorte de investigación con base poblacional de personas mayores que a través de su seguimiento evolutivo permita estudiar, a medio y largo plazo, las singularidades que distinguen a las personas que desarrollarán una alteración de memoria (deterioro cognitivo leve y demencia) de aquellas que no la desarrollarán. Así, la cohorte del Proyecto Vallecas se enfoca principalmente a la detección precoz de la enfermedad de Alzheimer con un abordaje multidisciplinar, basado en la conjunción de datos sociodemográficos, clínicos, neurológicos, neuropsicológicos, genéticos, bioquímicos y de neuroimagen (varias modalidades de resonancia magnética 3 Teslas).

Adicionalmente, la cohorte del Proyecto Vallecas representa un recurso de investigación inestimable que permite el abordaje de objetivos de investigación complementarios como son el estudio de los factores implicados en el envejecimiento saludable, en análisis de los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad de Alzheimer o la definición de nuevas dianas terapéuticas.

Ir al comienzo

Circunvalación del Hipocampo: ¿Quiénes participan en el estudio y a qué investigaciones son sometidos?

Dr. Calero Lara: A finales del año 2013, el Proyecto Vallecas concluyó la fase de reclutamiento, constituyéndose finalmente como una cohorte de 1213 voluntarios de ambos sexos con edades comprendidas entre 69 y 85 años. Una vez incluidos en el estudio, el proyecto realiza un seguimiento anual de los voluntarios con objeto de valorar el perfil evolutivo de todos los participantes, identificando específicamente a aquellas personas que desarrollen deterioro cognitivo leve o demencia. Este protocolo incluye una exploración clínica general, una evaluación neurológica y neuropsicológica, recogida de sangre y su procesamiento y estudios de neuroimagen.

En la exploración general, los voluntarios son evaluados mediante la realización de una escala de calidad de vida y bienestar subjetivo (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor / malestar, ansiedad / depresión, percepción del estado de salud), así como diversos cuestionarios para recabar información relacionada con los estilos de vida, incluyendo factores de riesgo vascular, antecedentes neurológicos, consumo habitual de alcohol, patología psiquiátrica y otras enfermedades sistémicas de relevancia, antecedentes familiares y tratamiento farmacológico habitual.

Ir al comienzo

En la exploración neurológica y neuropsicológica, los voluntarios reciben una exploración neurológica estandarizada que incluye: pares craneales, balance muscular, coordinación, sistema extrapiramidal, marcha, reflejos osteotendinosos, reflejos de liberación de línea media, etc. Prestando especial atención a parámetros como alteraciones de la marcha, escritura manual o actividades instrumentales de la vida diaria. En el protocolo neuropsicológico, a partir de la aplicación de diferentes instrumentos de medida (pruebas de cribado y de evaluación cognitiva, escalas y cuestionarios), se recoge información tanto del funcionamiento neuropsicológico global como de procesos cognitivos específicos, haciendo hincapié en la velocidad de procesamiento de la información, la atención, la memoria episódica, el lenguaje, la viso-construcción y las funciones ejecutivas. Además, el estudio neuropsicológico se completa con un cuestionario autoinformado de quejas subjetivas de memoria, una escala para valorar la realización de las actividades instrumentales de la vida diaria y otras escalas para evaluar sintomatología ansiosa y depresiva.

Asimismo, en el Proyecto Vallecas se recogen muestras de sangre para el estudio de una serie de marcadores genéticos y bioquímicos que tienen una utilidad complementaria, ayudando a definir factores de riesgo cuantificables en etapas tempranas de la enfermedad. Actualmente, es ampliamente aceptado que los cambios moleculares asociados con la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, comienzan muchos años antes de la aparición de síntomas clínicos, poniéndose de relieve el gran interés de la comunidad científica en el desarrollo de nuevos biomarcadores de la EA y su utilidad en la evaluación del riesgo y el diagnóstico precoz de la enfermedad.

Finalmente, es importante remarcar que el conocimiento de las variaciones morfológicas que ocurren en la estructura cerebral a lo largo de la vida es imprescindible para valorar los correspondientes cambios patológicos que ocurren en las enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, las técnicas no invasivas de neuroimagen como la Resonancia Magnética (RM) han permitido importantes avances en la comprensión de los cambios cerebrales relacionados con la edad. En consecuencia, en el Proyecto Vallecas se realizan distintos estudios estudios basados en diversas técnicas de RM que proporcionan índices cuantitativos volumétricos de los cambios morfológicos.

Ir al comienzo

Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuál es la situación actual del estudio?

Dr. Calero Lara: A 9 de marzo de 2020, fecha en la que se realizó la última evaluación antes de la interrupción del proyecto por la pandemia de COVID-19, se había completado la sexta visita para el conjunto de la cohorte, encontrándonos hacia el final de la séptima y a la mitad de la octava visita de seguimiento.

Dado que la población de edad avanzada se ha visto especialmente afectada por la pandemia de COVID-19, durante el mes de abril de 2020 se realizó una encuesta telefónica a todos los voluntarios del Proyecto Vallecas. De la población total estudiada (913 voluntarios), 61 casos informaron síntomas de COVID-19 (incidencia 6,7%) y 6 habían fallecido (tasa de mortalidad 0,7%). El alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E (APOE ε4) se asoció con la presencia de síntomas de COVID-19. La edad avanzada, el sexo masculino, la presión arterial sistólica alta, el hábito de fumar intenso, la ingesta de alcohol, el bajo consumo de café y té y el deterioro cognitivo se asociaron con la gravedad de la enfermedad.

Actualmente, teniendo en cuenta que prácticamente todas las personas mayores de 80 años ya están vacunadas, se va a retomar la evaluación de voluntarios para continuar con el seguimiento de la cohorte poniendo especial énfasis en recuperar los voluntarios que habían abandonado la cohorte para realizar una última evaluación después de 10 años de estudio.

Ir al comienzo

Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuáles han sido las principales hallazgos hasta el momento?

Dr. Calero Lara: La información del seguimiento de los voluntarios del Proyecto Vallecas está siendo recogida de forma sistemática en una extensa base de datos que nos está permitiendo definir los estándares de normalidad que serán de gran utilidad en la práctica clínica para el diagnóstico del deterioro cognitivo en la población española. Asimismo, nos ha permitido explorar las fases iniciales del deterioro cognitivo y la implicación de los micro-RNA (miRNAs) y marcadores del metabolismo lipídico como posibles vínculos entre la disfunción vascular periférica y la fisiopatología de la EA, habiendo identificado algunos miRNAs y desarrollado técnicas avanzadas de determinación de sus niveles en sangre. También, se está examinando el efecto sobre el deterioro cognitivo de las quejas cognitivas subjetivas y de la reserva cognitiva previa, así como de algunas patologías como la diabetes o la implicación de distintos fármacos.

Siguiendo un enfoque interdisciplinar, el análisis de los datos obtenidos en este proyecto se beneficiará de la disponibilidad de los diversos datos generados dentro del Proyecto Vallecas (datos sociodemográficos, historia clínica, evaluación neurológica anual, la evaluación neuropsicológica, la RM cerebral estructural y funcional, genotipificación, etc.) con el fin de identificar señales moleculares, clínicas, o de neuroimagen que pueden servir para definir un algoritmo predictivo de las poblaciones en mayor riesgo de desarrollar demencia más adelante en la vida.

Ir al comienzo

Los datos de la cohorte del Proyecto Vallecas se integran en distintas con los de otras cohortes nacionales e internacionales para potenciar su alcance estadístico. En este sentido, es interesante resaltar la ya existente colaboración con el Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), que durante el año 2020 ha generado varias publicaciones relativas a la estructura genética de población española y la identificación de factores de riesgo genético para le enfermedad de Alzheimer, estudios que han incluido datos genéticos de nuestra cohorte del Proyecto Vallecas.

Los resultados del proyecto han dado lugar a numerosas publicaciones en revistas científicas internacionales y se han presentado también en diversos congresos nacionales e internacionales. Por último, se han registrado dos patentes relacionadas con los resultados del proyecto, una de las cuales se ha licenciado a una empresa biotecnológica española sobre un nuevo método, sencillo y económico para el isotipado de la apolipoproteína E (Apo E), como alternativa al genotipado del genotipo de la apolipoproteína E APOE para el cribado y estratificación de pacientes. El repositorio de muestras de plasma, suero, células sanguíneas y ADN del proyecto Vallecas se encuentra registrado oficialmente en Registro Nacional de Biobancos (Sección Colecciones) del ISCIII, estando disponible para su uso en diversos proyectos de investigación asociados o no al proyecto Vallecas.

Ir al comienzo

Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuáles son las perspectivas de futuro del Proyecto?

Dr. Calero Lara: El Proyecto Vallecas se encuentra en una fase de evaluación final en la que se está iniciando el estudio de la visita a los 10 años de seguimiento de los voluntarios. Debido a la atrición de la cohorte debida al paso del tiempo y recientemente a la pandemia de COVID-19 se está diseñando un protocolo para una última evaluación ya sea presencial, facilitando el transporte, o a domicilio, de manera que permita detectar todos los casos de deterioro cognitivo en la cohorte. Con estos datos, se analizará los datos de la cohorte con el objetivo de obtener un algoritmo predictivo de conversión a demencia tipo Alzheimer.

Asimismo, se prevé la puesta en marcha de una nueva plataforma basada en nuevas tecnologías ultrasensibles para la detección de biomarcadores en fluidos biológicos de utilidad en el diagnóstico temprano de las enfermedades neurodegenerativas. En el contexto de la Fundación CIEN, la adquisición de una plataforma de análisis de biomarcadores periféricos de alta sensibilidad se considera especialmente relevante para la puesta en valor y mejor aprovechamiento del Proyecto Vallecas. El Proyecto Vallecas, debido a su propia naturaleza exploratoria en personas sanas, adolece de datos que permitan confirmar la enfermedad como marcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) o de imagen mediante tomografía de emisión de positrones (PET). Por ello, la incorporación de biomarcadores informativos en sangre como beta-Amiloide^1-40 (Abeta⁴⁰), beta-Amiloide^1-42 (Abeta⁴²), tau o neurofilamento ligero (NF-L) será de vital importancia para reforzar el proyecto Vallecas, permitiéndonos aumentar la validez e impacto de los resultados de investigación.

Como resultado imprevisto del estudio de la cohorte del Proyecto Vallecas, debido a la supranormalización de la cohorte, además de examinar la disminución de la memoria (en los convertidores a deterioro cognitivo leve), se está estudiando a los participantes de Vallecas con una extraordinaria capacidad de memoria. Estos «superancianos» o «superagers» en inglés, se definen como personas mayores de 80 años, con las puntuaciones en pruebas psicológicas de memoria de personas de 50 años. Actualmente, hemos identificado una extensa cohorte de 64 «superancianos» en el proyecto Vallecas en los que estudiaremos las áreas del cerebro, y qué factores demográficos, clínicos y de estilo de vida están asociados con la resiliencia al envejecimiento mostrada por este grupo excepcional de voluntarios.

Ir al comienzo

Bibliografía recomendada

• De Rojas et al. Common variants in Alzheimer's disease: Novel association of six genetic variants with AD and risk stratification by polygenic risk scores. Nat Commun (in press).
• Del Ser et al. Residence, Clinical Features, and Genetic Risk Factors Associated with Symptoms of COVID-19 in a Cohort of Older People in Madrid. Gerontology 2021 Jan 11:1-9.
• Prakash et al. Quantitative Longitudinal Predictions of Alzheimer's Disease by Multi-Modal Predictive Learning. J Alzheimers Dis. 2021;79:1533-1546.
• Del Ser et al. An exploratory study of cognitive effects of commonly prescribed drugs in elderly people. J Psychopharmacol 2019; 33:965-974.
• Calero et al. A fast and cost-effective method for apolipoprotein E isotyping as an alternative to APOE genotyping for patient screening and stratification. Sci Rep 2018; 8: 5969.
• Fernández-Blázquez et al. The Dimensional Structure of Subjective Cognitive Decline. In: Perneczky R. (eds): Biomarkers for Preclinical Alzheimer's Disease. Neuromethods, vol 137. Humana Press, New York, NY. 2018.
• Medina et al. Towards common mechanisms for 'risk factors' in Alzheimer's syndrome. Alzheimers Dement (N.Y.) 2017; 3:571-578.
• Ávila-Villanueva M, Fernández-Blázquez MA. Subjective cognitive decline as a preclinical marker for Alzheimer´s disease: the challenge of stability over time. Front Aging Neurosci 2017; Digital object identifier (doi): 10.3389/fnagi.2017.00377.
• Fernández-Blázquez et al. Specific features of subjective cognitive decline predict faster conversión to mild cognitive impairment. J Alzheimer Dis 2016; 52:271-81.
• Olazarán J, et al. The Vallecas Project: a cohort to identify early markers and mechanisms of Alzheimer´s disease. Front Aging Neurosci 2015; 7:181. doi: 10.3389/fnagi.2015.00181.

Ir al comienzo

Cómo citar esta entrevista:

Ir al comienzo