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Entrevistas temáticas

Francisco Lopera Restrepo

Invitado.

Dr. Francisco Lopera Restrepo

El Dr. Francisco Lopera Restrepo es especialista en Neurología Clínica, Neuropsicología y Neuropediatría, y profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia (Colombia).

Es el Coordinador del Grupo de Neurociencias de Antioquia e Investigador Principal de la Alzheimer Prevention Iniciative de Colombia.

Ha recibido múltiples premios y galardones, entre ellos, en 2020, la Alzheimer Association le concedió el Premio Beng Winblad Lifetime Achievement Award.

El Dr. Lopera está llamado a formar parte de la Historia de la enfermedad de Alzheimer, y probablemente de su tratamiento, por la aportación personal y de su grupo en el estudio y conocimiento de la enfermedad de Alzheimer Familiar.

En 1987 publicó el caso de una familia con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, procedente de un recóndito lugar de la montaña colombiana (Belmira). Lejos de seguir su trabajo rutinario en Antioquia, decidió ir al sitio de origen de la familia e iniciar un estudio que le ha ocupado su vida y su obra, y que por el momento ha identificado 25 familias, con más de 6000 personas, de las cuales más de 1200 son portadores vivos de «la mutación Paisa», una anomalía genética que las condena a padecer una enfermedad de Alzheimer que se inicia de forma muy precoz (entre los cuarenta y cincuenta años).

Sobre esta «mutación Paisa» le agradecemos mucho que nos conceda esta entrevista a La Circunvalación del Hipocampo.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Qué es la mutación Paisa?

Dr. Lopera Restrepo: La mutación Paisa es un cambio de acido glutámico por alanina en el codón 280 del gen de la presinilina 1 (PSEN1).  A esta mutación E280A le dimos el nombre de «Paisa» porque se descubrió en la población de Antioquia, Colombia, y a los residentes de Antioquia se les llama «Paisas» que significa «montañeros», que viven en la montaña.

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Circunvalación del hipocampo: Existen otras mutaciones de la presenilina y de otros genes que también producen Alzheimer familiar de inicio precoz. ¿Qué tiene de especial la mutación Paisa, y por qué es tan relevante?

Dr. Lopera Restrepo: Lo que tiene de exclusivo la mutación paisa es que hay 1200 personas vivas que la portan y están enfermas o condenadas a padecer la enfermedad dado que es una mutación 100 % penetrante. Estos portadores hacen parte de los 6000 herederos de 25 familias multigeneracionales con un efecto fundador de origen europeo en la región de Antioquia. Es el grupo más grande del mundo con Alzheimer autosómico dominante. En Colombia como en otras partes del mundo también hemos encontrado otras mutaciones de causalidad en PSEN1 pero ninguna de ellas tan grande como la población con la mutación Paisa.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Todas las familias con la mutación Paisa están emparentadas? ¿Cuándo surgió esta mutación? ¿Hay familias con la mutación Paisa fuera de Colombia?

Dr. Lopera Restrepo: Sí. Al parecer todas las familias con la mutación están emparentadas. Hemos podido vincular 14 de las 25 familias a un tronco común en 1745. Pero estamos convencidos que las otras 11 familias proceden del mismo tronco común aunque no hemos podido encontrar evidencias que lo confirmen. Sabemos que la mutación procede de Europa porque sólo los portadores tienen un pedazo del genoma Europeo, que no tienen los no-portadores. Es curioso que las familias con la mutación Paisa fuera de Colombia, proceden de la región de Antioquia. Pero aunque sabemos que la mutación es de origen Europeo, no se han reportado familias con esta mutación en Europa.

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Circunvalación del hipocampo: El ser portador de la mutación Paisa puede considerarse una condena, aunque recientemente su grupo ha descrito dos casos excepcionales, en que sujetos portadores comenzaron a presentar los primeros síntomas de la enfermedad décadas después de la edad de inicio habitual. ¿Cree que el estudio de estos casos y otros similares puede arrojar luz sobre el futuro tratamiento de la enfermedad de Alzheimer?

Dr. Lopera Restrepo: La mutación Paisa, es una variante genética de causalidad, lo cual significa que quien la porta está condenado a padecer los síntomas de la enfermedad si vive lo suficiente.  En general los primeros síntomas de deterioro cognitivo leve o pérdida de memoria ocurren a los 44 años y la demencia a los 49 y generalmente mueren hacia los 59 años o en los primeros de los 60.  O sea que es una mutación determinística.

Pero últimamente en 2019 y 2023 hemos reportado en Nature Medicine dos genes protectores que retrasaron el inicio de los síntomas por más de 20 años en dos seres protegidos portadores de esta variante determinística. Estos dos seres excepcionales protegidos fueron: Aliria, una mujer con la mutación Paisa que tuvo los primeros síntomas de pérdida de memoria a los 72 años y portaba al mismo tiempo en su genoma dos copias de la variante APOE3 Christchurch (APOE3ch) que la protegió casi por 30 años del inicio de los síntomas, y el otro caso fue «J», un hombre que presentó los primeros síntomas de pérdida de memoria a los 70 años y portaba en su genoma al mismo tiempo la mutación Paisa que causa el Alzheimer y la mutación  Reelin Colombia-Boston (Reelin-COLBOS) que lo detiene.

Por supuesto que estas variantes genéticas protectoras son una esperanza para la prevención y la cura del Alzheimer porque se podría desarrollar terapia génica para inocular a través de vectores virales la información genética protectora en sujetos con riesgo. O desarrollar moléculas que imiten el mecanismo de acción de los genes protectores.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Tienen en marcha iniciativas orientadas a la prevención y tratamiento de la enfermedad en estos pacientes?

Dr. Lopera Restrepo: Lo que nos han enseñado estos dos casos con genes protectores es que la enfermedad y la cura habitan en la naturaleza. Por lo tanto lo que tenemos que hacer para prevenir y curar el Alzheimer es imitar la naturaleza. Hemos terminado el ensayo clínico Alzheimer Prevention Iniciative (API) Colombia que fue un estudio de prevención secundaria que resultó negativo.

Pero vamos a iniciar otros ensayos clínicos de prevención secundaria y primaria con una combinación de anti-amiloideo y anti-tau. Pero también tenemos la intención de hacer futuros estudios con anticuerpos o pequeñas moléculas derivadas del conocimiento de las variantes protectoras.

Nuestra iniciativa fundamental para prevenir y curar el Alzheimer es seguir leyendo la Naturaleza para imitarla.

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Bibliografía recomendada

  • Lopera F, Ardilla A, Martínez A, Madrigal L, et al. Clinical features of early-onset Alzheimer disease in a large kindred with an E280A presenilin-1 mutation. JAMA. 1997; 12;277(10):793-9.
  • Lalli MA, Cox HC, …, Lopera F. Origin of the PSEN1 E280A mutation causing early-onset Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014;10(5 Suppl):S277-S283.e10; Digital object identifier (doi): 10.1016/j.jalz.2013.09.005.
  • Ramos C, Aguillon D, Cordana C, Lopera F. Genetics of dementia: insights from Latin America. Dement Neurosychol 2020;14(3):223-236; doi: 10.1590/1980-57642020dn14-030004.
  • Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683; doi: 10.1038/s41591-019-0611-3.
  • Lopera F, Marino C, Chandrahas AS, et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023;29(5):1243-1252; doi: 10.1038/s41591-023-02318-3.

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Cómo citar esta entrevista:

Carnero-Pardo, C. Entrevista temática al Dr. Francisco Lopera Restrepo: La mutación Paisa [en línea]. Circunvalación del hipocampo, diciembre 2023 [Consulta: 22 de mayo de 2024]. Disponible en: https://www.hipocampo.org/entrevistas/FranciscoLoperaRestrepo.asp.

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Última actualización de esta página: 1-12-2023.
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