Entrevistas temáticas

Dr. Fernando Maestú Unturbe

Dr. Fernando Maestú

El Dr. Fernando Maestú Unturbe es catedrático de Psicología Experimental y director del Laboratorio de Neurociencia Cognitiva y Computacional del Centro de Tecnología Biomédica, en la Universidad Politécnica de Madrid.

Su trabajo se ha centrado en el análisis y descripción de los perfiles de conectividad funcional y redes funcionales, en reposo y durante tareas cognitivas, utilizando magnetoencefalografía (MEG) en sujetos normales y en ciertas condiciones patológicas, en especial, en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Cuenta con más de doscientas publicaciones indexadas con un promedio de 9.99 citas por artículo; forma parte del comité editorial de múltiples revistas y ha recibido varios premios y distinciones, entre ellas el Premio Tecnología y Salud 2018 de la Federación Española de Empresas de Tecnología Sanitaria (FENIN).

Le agradecemos mucho que nos conceda esta entrevista a La Circunvalación del Hipocampo.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿En qué consiste la magnetoencefalografía, y qué nos permite conocer?

Dr. Maestú: La magnetoencefalografía es una técnica neurofisiológica que permite medir la actividad oscilatoria cerebral y que evalúa los campos magnéticos generados por las corrientes eléctricas en la dendrita apical de la neurona piramidal. Estas medidas le permiten observar la actividad cerebral en tres dimensiones de análisis: espacio-tiempo-frecuencia. De esta manera, se ha podido evaluar las redes funcionales y sus arquitecturas permitiendo desarrollar nuevas teorías sobre la organización funcional del cerebro que con otras tecnologías no se había podido alcanzar.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuáles son los principales hallazgos de la MEG en la EA, y cuándo empiezan a aparecer?

Dr. Maestú: En el año 2008 describimos, por primera vez, cómo los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) mostraban un incremento de la actividad cerebral en la vía ventral anterior e inmediatamente después, año 2010, aplicamos medidas de conectividad funcional y descubrimos una hipersincronía en regiones prefrontales en esta misma población. Esta hipersincronía en banda alfa y beta se convirtió desde entonces en un hallazgo constante en todos nuestros estudios. Las personas con quejas subjetivas cognitivas (QSC), también mostraban esta misma hipersincronía en regiones prefrontales.

Pero descubrimos, aplicando técnicas de conectividad funcional más avanzadas y realizando los análisis en el espacio de las fuentes, que tanto los pacientes con DCL como las personas con QSC mostraban un decremento de la conectividad en regiones posteriores. Esta hipersincronía entre regiones prefrontales fue evaluada conjuntamente con dos de los biomarcadores más característicos de la enfermedad: la concentración de tau fosforilada (Tau-p) en el líquido cefalo-raquideo (LCR) y la acumulación de amiloide descrita mediante tomografía por emisión de positrones con el Pittsburgh Compound-B (PET-PIB).

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Los pacientes con DCL con altos niveles de proteína Tau-p mostraban un incremento de la sincronía entre el cingulado anterior y el hipocampo. A mayor Tau-p mayor era la sincronía. Un hallazgo similar se encontró en el estudio que realizamos en colaboración con el centro nacional de geriatría de Nagoya, Japón. En este caso se trataba de personas totalmente normales, sin quejas subjetivas, sin atrofia, sin hipometabolismo, pero que alguno de ellos mostraba un PET positivo de amiloide.

A estas personas se les realizó una MEG y se encontró una hipersincronía entre regiones posteriores (centrada en el precuneus hacia otras regiones), así como incremento de potencia local de alfa en regiones con altos depósitos de amiloide. Estos hallazgos nos llevaron a la idea de que la hipersincronía era un factor directamente relacionado con la presencia de proteínas que podían estar provocando toxicidad sobre las neuronas inhibitorias y por tanto se perdería el necesario balance entre excitación e inhibición. Este exceso de hiperactivación celular llevaría a la muerte neuronal y consecuentemente causaría hipometabolismo y neurodegeneración. Comenzaría en regiones posteriores en fases preclínicas, y después estas regiones perderían su sincronía e incrementaría en regiones anteriores en estadios de QSC y DCL para finalmente en la etapa de demencia observar una pérdida generalizada de la sincronía con un cerbero con tendencia a la aleatoriedad y agrupamiento local (cluster).

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Para que este potencial biomarcador pudiera ser generalizable en la clínica, necesitaba pasar por un ensayo internacional multicéntrico. Esto es lo que realizamos invitando a participar en un estudio a ciegas a 7 centros de 5 países en tres continentes distintos. En este estudio nuestro grupo fue responsable de analizar señales de personas a las que se les había realizado una MEG en cualquiera de estos centros y basados en un algoritmo de aprendizaje automático (machine learning) se deberían identificar controles y pacientes con DCL. Este análisis llevó a un resultado de un 83% de clasificación correcta (accuracy), siendo la hipersincronía entre regiones antero-posteriores e interhemisférica los elementos que más contribuían a la clasificación. Era esencial conocer si este patrón de hipersincronía podría predecir que personas van a desarrollar el estadio de demencia.

Para ello realizamos una serie de estudios longitudinales en los que a pacientes con DCL se les realizaba una MEG y después se les seguía clínicamente. Aquellos que desarrollaron posteriormente demencia, en el momento que eran DCL mostraban un incremento de la sincronía de fase en banda alfa entre el cingulado anterior y regiones posteriores. En un estudio publicado en el 2019 realizamos una segunda MEG a los conversores y no conversores y observamos que aquellos que habían convertido de DCL a demencia, en el estadio de demencia mostraban una hiposincronía típica de la fase de mayor neurodegeneración. Sin embargo, aquellos DCL que no habían convertido mostraban un incremento de la sincronía en la segunda MEG, con una intensidad semejante a la observada en los conversores en la primera MEG, por lo que podíamos predecir que esta hipersincronía incrementaba su riesgo de conversión a demencia. En un estudio, no publicado todavía, hemos observado que esta hipersincronía esta presente en familiares de primer grado de enfermos de Alzheimer.

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Circunvalación del Hipocampo: Estos hallazgos, ¿son específicos de la EA, o aparecen también en otros procesos neurodegenerativos?

Dr. Maestú: Existen todavía muy pocos estudios comparativos con otros tipos de demencia. Las demencias fronto-temporales tienden a mostrar otro tipo de patrón de conectividad. Hughes et al, 2018 evaluaron 3 tipos de demencia fronto-temporal y los compararon con pacientes con enfermedad de Alzheimer. Lo que encontraron es que los pacientes con demencia frontotemporal mostraban un decremento de la eficiencia local y decremento de actividad en regiones prefrontales, lo que supone un patrón diferencial a los estadios iniciales de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no existen estudios en fases más iniciales de la demencia fronto-temporal para comprobar sus patrones previos a la fase de demencia.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué puede aportar la MEG al estudio y manejo clínico de la EA?

Dr. Maestú: La MEG podría ser de buena ayuda para tres momentos clínicos diferenciados: diagnóstico, pronóstico y evaluación de intervenciones. En las fases iniciales de la enfermedad (preclínicas y prodrómicas) el hecho de que apareciera la hipersincronía en los estudios MEG podría ayudar a establecer un primer signo médico cuando el hipometabolismo o la atrofía no están todavía presentes. De esta manera, un paciente con una queja cognitiva, objetivada o no, podría ser candidato a un estudio MEG para determinar si esta presente este signo neurofisiológico de riesgo de neurodegeneración.

Además, podría ser útil para establecer un pronóstico. Tal y como hemos descrito en nuestros trabajos de los últimos años la presencia de la hipersincronía de la actividad oscilatoria cerebral en alfa o beta predice que pacientes con DCL van a desarrollar demencia. Si apareciera este signo neurofisiológico podría establecerse un riesgo de haber comenzado un proceso que pudiera llevar en un futuro a hipometabolismo y neurodegeneración y consecuentemente a un estadio de demencia. Aún más, este signo podría ser detectado en estadios preclínicos y por tanto establecer índices de riesgo que facilitarían la inclusión de estas personas en ensayos clínicos o programas de intervención. La evaluación de las intervenciones farmacológicas y no-farmacológicas sería otro uso natural de este biomarcador biomagnético, ya que se podría utilizar como variable dependiente al calcular con qué grado la hipersincronía cerebral disminuye según el tipo de intervención.

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Adicionalmente, el hecho de que los estudios con MEG estén ensalzando la idea de que la hiperexcitabilidad neuronal estuviera en la base del comienzo del proceso de neurodegeneración, podría guiar el desarrollo de una nueva perspectiva de intervención farmacológica complementaria a la tradicionalmente desarrollada frente a la acumulación de proteínas. Existen fármacos con una alta seguridad médica que pueden atenuar los efectos de la hiperexcitabilidad como son los fármacos antiepilépticos (FAE). De esta manera la MEG podría detectar este biomarcador en poblaciones de riesgo (familiares, portadores de Apolipoproteína E4 (APOE4), quejas subjetivas cognitivas, pacientes con deterioro cognitivo leve) y por tanto atenuar esta hiperexcitabilidad preservando la eficiencia de la actividad cerebral, así como protegiendo frente a sus efectos adversos. Es decir, utilizar los FAE como neuroprotectores. Esta demostración ya se ha llevado a cabo en modelos animales donde la hiperexcitabilidad neuronal llevaba al desarrollo de un mayor número de placas de amiloide y neurodegeneración. Para evitar estos fenómenos se les daba a los roedores Levetiracetam, un conocido FAE, y mejoraban sus capacidades cognitivas. Sería deseable realizar un ensayo clínico para conocer el alcance de esta hipótesis de trabajo en humanos.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué ventajas tendría su uso sobre otro tipo de biomarcadores?

Dr. Maestú: La MEG es una técnica completamente no-invasiva que por tanto se puede repetir tantas veces como sea necesaria a un mismo paciente. El hecho de medir la actividad neuronal de forma directa nos ofrece una medida objetiva del funcionamiento de las redes funcionales y que tiene una alta correlación con el estado cognitivo del paciente. Otras metodologías como la imagen de resonancia magnética funcional (fMRI, que mide la actividad neuronal de forma indirecta) o el PET no tienen resolución en la dimensión de la frecuencia y por tanto pierden la posibilidad de evaluar el código de comunicación neuronal representado en la tríada amplitud-fase-frecuencia de la actividad oscilatoria neuronal. Adicionalmente, hay que decir que la MEG tiene la importante virtud de poder localizar esta actividad oscilatoria en el espacio de las fuentes eléctricas primarias, generadoras del campo magnético observado en el espacio de los sensores.

La MEG estaría, por tanto, ofreciendo información sobre el estado fisiológico del cerebro (coincidente con la acumulación de proteínas), sobre la organización de las redes funcionales (correlacionadas con el estado cognitivo) y por tanto aportando un signo fácil de calcular y no invasivo, con capacidad de beneficio diagnóstico, pronóstico y evaluador de intervenciones.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Piensa que la MEG pueda, en un futuro próximo, dejar de ser una técnica de investigación e incorporarse a la práctica clínica cotidiana?

Dr. Maestú: La gran barrera de esta técnica es su falta de distribución en el sistema sanitario. En la mayor parte de los países donde existe esta tecnología se centra desde el punto de vista de aplicación clínica en el estudio de la epilepsia y casi siempre para localizar el foco epileptógeno en pacientes candidatos a cirugía. Otra segunda aplicación aprobada es el mapeo funcional prequirúrgico. Estas mismas actividades clínicas son las que nosotros desarrollamos en nuestro centro en Madrid. Están en investigación muchas otras aplicaciones en patologías como el ictus, patología psiquiátrica, trastornos del neurodesarrollo o el traumatismo craneoencefálico, pero quizá sea en la demencia donde se está más cerca de la aplicación en el escenario clínico.

En mi opinión el signo neurofisiológico descrito de la hipersincronía puede ser también evaluado con electroencefalograma (EEG) y de hecho en nuestro laboratorio estamos realizando registros simultáneos EEG/MEG para conocer el grado de transferencia de un procedimiento al otro o simplemente la correlación entre sus hallazgos. La necesidad de una referencia en EEG y la ratio señal/ruido en altas frecuencias podría afectar a la sincronía de fase y al cálculo de fuentes. Sin embargo, su versatilidad en el registro nos llevará a que los registros MEG en demencia se centren en los casos más complejos donde el EEG no haya podido clarificar el estado funcional de forma fehaciente. Este es el caso hoy en día del papel de la MEG en la epilepsia donde solo los casos más complejos requieren de la mayor sensibilidad de esta técnica frente al EEG.

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Bibliografía recomendada

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• Canuet L, Pusil S, López ME, Bajo R, Pineda-Pardo JÁ, Cuesta P, Gálvez G, Gaztelu JM, Lourido D, García-Ribas G, Maestú F. Network Disruption and Cerebrospinal Fluid Amyloid-Beta and Phospho-Tau Levels in Mild Cognitive Impairment. J Neurosci. 2015 Jul 15;35(28):10325-30. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0704-15.2015.
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• López-Sanz D, Bruña R, Garcés P, Martín-Buro MC, Walter S, Delgado ML, Montenegro M, López Higes R, Marcos A, Maestú F. Functional Connectivity Disruption in Subjective Cognitive Decline and Mild Cognitive Impairment: A Common Pattern of Alterations. Frontiers in Aging Neuroscience (Front Aging Neurosci). 2017 Apr 21;9:109. doi: 10.3389/fnagi.2017.00109.
• Nakamura A, Cuesta P, Fernández A, et al. Electromagnetic signatures of the preclinical and prodromal stages of Alzheimer´s disease. Brain 2018;141:1479-85.
• Pusil S, López ME, Cuesta P, et al. Hypersynchonization in mild cognitive impairment: the “X” model. Brain 2019;142:3936-50.
• Maestú F, Cuesta P, Hasan O, et al. The importance of the validation of M/EEG with current biomarkers in Alzheimer´s Disease. Front Aging Neurosci 2019;13:17.

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Cómo citar esta entrevista:

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