Entrevistas temáticas

Alberto Lleó Bisa

Dr. Alberto Lleó Bisa

Alberto Lleó Bisa es licenciado y doctor en Medicina por la Universidad de Barcelona; completó la especialización en Neurología en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona y posteriormente realizó una formación especializada en demencias en el Hospital Clínic de Barcelona. Entre 2002 y 2004 completó un fellowship en la Unidad de Memoria del Massachusetts General Hospital, donde combinó tareas asistenciales con proyectos de investigación básica centrados en los trastornos de la memoria.

En la actualidad es el director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau, un grupo líder en la investigación traslacional en el campo de las demencias, que participa en múltiples proyectos financiados por agencias públicas y privadas y mantiene colaboraciones estables con numerosos grupos nacionales e internacionales.

En este momento es coordinador del programa Alzheimer del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Es autor de más de 20 capítulos de libros y más de 300 publicaciones en revistas indexadas con un índice h de 68 y un i10 de 212; sus artículos han recibido casi 4000 citas en el año 2021.

El equipo que dirige ha liderado a nivel internacional el desarrollo de biomarcadores en sangre de la Enfermedad de Alzheimer (EA), tema sobre el cual le agradecemos que nos conceda esta entrevista a Circunvalación del Hipocampo.

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Circunvalación del hipocampo: Sin duda, el desarrollo y aplicación práctica del estudio de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) y, en concreto, la determinación de β-amiloide y tau fosforilada, ha cambiado sustancialmente el concepto, diagnóstico y manejo clínico de la EA; ¿por qué no podían estudiarse estos biomarcadores en sangre y era necesario hacerlo en LCR?

Dr. Lleó Bisa: El desarrollo de marcadores en sangre ha requerido el desarrollo y puesta a punto de una tecnología necesaria para detectar los niveles bajos de estas proteínas en sangre. En LCR estas mismas proteínas son muy abundantes y se pueden detectar con técnicas (inmunoensayos) convencionales. En el caso del β-amiloide en sangre ha sido necesario poner a punto ensayos de espectrometría de masas y en el caso de neurofilamentos o tau fosforilada (p-tau) de la tecnología Simoa. De hecho estudios previos de la última década habían detectado algunas diferencias, pero el ruido de fondo vinculado a ensayos poco precisos impedía obtener resultados consistentes.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Se han solucionado hoy por hoy los problemas técnicos para poder llevar a cabo el estudio de biomarcadores de sangre?; si es así, ¿por qué no se están utilizando?; ¿es de esperar que esta situación cambie en un futuro próximo?

Dr. Lleó Bisa: El proceso de llevar un marcador de la investigación a la práctica clínica es un camino largo y complejo. En este proceso intervienen tanto factores técnicos como regulatorios. Con el LCR hemos aprendido mucho y es esperable que esta experiencia acelere mucho el proceso de implementación de marcadores de Alzheimer en sangre en práctica clínica. Actualmente disponemos de ensayos sensibles y precisos para la detección de marcadores en sangre, pero queda camino a nivel regulatorio porque la mayoría no están aprobados para uso clínico. En Europa solo se ha aprobado la espectrometría de masas para β-amiloide y precisamente esta tecnología es cara y poco accesible. En el caso de la p-tau existen buenos ensayos, pero su uso solo está autorizado para investigación. No obstante, dada la utilidad diagnóstica ampliamente demostrada en estudios de investigación, no creo que tarde su aprobación para uso clínico.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Los biomarcadores de EA medidos en sangre tienen las mismas características y cualidades (precisión, fiabilidad, etc.) que los determinados en LCR?; ¿podemos decir que estamos en disposición de diagnosticar la EA con un análisis de sangre?

Dr. Lleó Bisa: Mi opinión es que no estamos en estos momentos listos para diagnosticar solo con un análisis de sangre, y todavía necesitamos de la confirmación del LCR. No obstante, el análisis de sangre nos puede permitir detectar rápidamente aquellos pacientes que deben realizarse el estudio de LCR con el fin de hacer un diagnóstico rápido de Alzheimer y ofrecerles acceso a estudios clínicos, y en un futuro próximo a tratamientos biológicos. De la misma manera, un estudio de sangre negativo para marcadores de Alzheimer nos puede ahorrar muchas punciones lumbares (al menos mientras no existan marcadores de LCR para otras demencias), e iniciar estudios más dirigidos a otras causas.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Los biomarcadores de EA en sangre, permitirán hacer diagnóstico en fases muy iniciales, e incluso presintomáticas, tal y como lo permiten los biomarcadores en LCR?

Dr. Lleó Bisa: Sí. Los marcadores de Alzheimer en sangre se alteran en fases muy iniciales, incluso en las fases asintomáticas, por lo que su comportamiento es muy similar al LCR. La facilidad de realizar analíticas, sin embargo, sitúa a los marcadores de sangre en una posición superior al LCR para el seguimiento clínico, establecer pronóstico o una respuesta al tratamiento como hemos visto en el estudio de Biogen con aducanumab. Mientras que los pacientes con LCR en los ensayos suelen ser una minoría, todos tienen varias muestras de sangre.

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Circunvalación del hipocampo: Hasta ahora los biomarcadores disponibles (neuroimagen, LCR) estaban poco difundidos en gran parte porque eran poco accesibles, caros, molestos y exigían cierta complejidad logística; ¿seguirá siendo así con los biomarcadores en sangre?

Dr. Lleó Bisa: Los marcadores de Alzheimer en sangre tienen la ventaja de que la obtención de la muestra es muy fácil y de bajo coste. El análisis depende de una tecnología que por el momento no forma parte de los equipos habituales de los centros asistenciales. En el caso del β-amiloide los ensayos más sensibles requieren de un equipo de espectrometría de masas que es una tecnología cara y poco accesible, por lo que es probable que la determinación de β-amiloide quede restringida a ensayos clínicos o estudios de investigación académica. En el caso de la p-tau se requiere de una tecnología Simoa o similar, aunque existen compañías que están desarrollando ensayos que se puedan implementar en equipos que ya se usan para los marcadores de LCR, lo que evitaría la necesidad de comprar nuevos instrumentos.  No obstante, incluso estos nuevos equipos tienen un coste relativamente asumible para un centro sanitario y pueden ahorrar costes asociados a estudios de LCR. Además pueden usarse para detectar otros marcadores como neurofilamentos, que son marcadores de daño axonal útiles en múltiples enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple, el traumatismo craneal leve, o las neuropatías, entre otras. En mi opinión, en poco tiempo los neurofilamentos o p-tau formarán parte de paneles habituales como ocurre con la troponina o la creatínquinasa (CK) para las enfermedades cardíacas o musculares.

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Circunvalación del hipocampo: ¿En qué medida el disponer de biomarcadores accesibles, válidos, fiables, precisos, fáciles de obtener y razonablemente baratos modificará la atención, diagnóstico y manejo de la EA en un futuro próximo?

Dr. Lleó Bisa: Estos nuevos ensayos van a cambiar el manejo diagnóstico del Alzheimer, especialmente cuando se disponga de un tratamiento biológico. En ese momento, será la única manera de poder seleccionar de manera fácil y eficiente a los pacientes candidatos a recibir tratamiento.  La presión sobre la atención primaria será tan grande que estos marcadores se convertirán en herramientas imprescindibles. Independientemente de que existan tratamientos biológicos, la implementación de estos marcadores puede mejorar los circuitos diagnósticos y es importante preparar el terreno para cuando vengan estos tratamientos.

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Circunvalación del hipocampo: ¿Cabe pensar que en un futuro, siempre y cuando contemos con medidas terapéuticas efectivas que puedan alterar el curso de la EA, estos biomarcadores puedan incorporarse a los estudios analíticos rutinarios que se realizan a partir de cierta edad con el fin de detectar precozmente alteraciones que permitan un abordaje presintomático de esta enfermedad?.

Dr. Lleó Bisa: Mi opinión es que ante la ausencia de tratamiento modificador debemos priorizar la detección precoz en la fase sintomática que es la que está siendo investigada en la gran mayoría de ensayos clínicos. En esta fase sintomática precoz los marcadores en sangre tendrán un papel crucial en el cribado inicial y en el seguimiento posterior. Es posible que una vez aclarado en qué fase estos tratamientos son más efectivos se pueda aplicar en la población general. No obstante, el coste de los marcadores a gran escala y el coste de la inmunoterapia puede ser un factor limitante para la aplicación de medidas de cribado a nivel poblacional, y es posible que sea más eficiente el uso de otras medidas, como los biomarcadores digitales, antes de implementar los marcadores biológicos en pacientes sin síntomas.

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Conflictos de intereses declarados:

El Dr. Lleó es autor de una patente sobre marcadores  sinápticos, tiene proyectos públicos financiados sobre este tema (INT19/00016) y ha recibido financiación por ponencias o por advisory boards de Roche y Fujirebio-Europe.

Bibliografía recomendada

• Lleó A, et al. Phosphorylated tau 181 in plasma as a potential biomarker for Alzheimer´s disease in adult with Down syndrome. Nat Commun 2021; 12:4303. Digital object identifier (doi): 10.1038/s41467-021-24319-x.
• Alcolea D, et al. Use of plasma biomarkers for AT(N) classifiction of neurodegenerative dementias. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92:1206-14. doi: 10.1136/jnnp-2021-326603.
• Lleó A. Biomarkers in neurological disorders: a fast-growing market. Brain Commun 2021; 5:fcab085. doi: 10.1093/braincomms/fcab086.
• Lleó A, Suáret-Calvet M. Race and Alzheimer disease biomarkers: a neglected race. Neurol Genet 2021; 7:e574. doi: 10.1212/NXG.0000000000000574.
• Illán-Gala I, Lleó A, et al. Plasma Tau and neurofilament light in frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer disease. Neurology 2021; 96:e671-e683. doi: 10.1212/WNL.0000000000011226.

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Cómo citar esta entrevista:

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