Entrevistas temáticas

Dr. Agustín Ruiz Laza

Dr. Agustín Ruiz Laza

El Dr. Agustín Ruiz Laza, utrerano de nacimiento, se licenció y doctoró en Medicina y Cirugía en la Universidad de Sevilla, recibiendo el Premio Extraordinario de Doctorado en 1999 por sus estudios genéticos sobre la retinopatía neurodegenerativa.

Se formó en el Departamento de Genética Médica y Diagnóstico Prenatal del Hospital Universitario Virgen del Rocío, fue director de Investigación y Desarrollo de la biotecnológica Neocodex y en la actualidad es el Director Científico de la Fundación Alzheimer Centre Educacional (ACE).

Ha centrado su actividad profesional en la genética médica, campo en el que cuenta con 200 publicaciones de alto impacto que acumulan más de 8600 citaciones y cuentan con un H-Index de 43 (Publons). Es coinventor de siete patentes, lideró el desarrollo del primer mapa genético de la población española y ha participado en la identificación de numerosos factores genéticos de distintas enfermedades, entre ellos 26 genes asociados a la enfermedad de Alzheimer.

Es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), coordinador del proyecto internacional Alzheimer's Disease Apolipoprotein Pathology for Treatment Elucidation and Development (ADAPTED) de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores (IMI) europea, y cofundador y actual Director del Dementia Genetics Spanish Consortium (DEGESCO), sobre el cual le agradecemos que nos conceda esta entrevista a La Circunvalación del Hipocampo.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué es el Consorcio DEGESCO?

Dr. Ruiz Laza: DEGESCO es un consorcio español ideado para fomentar la investigación genética en demencias en general y la Enfermedad de Alzheimer en particular. Tratamos de conectar a todos los grupos que operan en este campo en España. Ahora estamos conformados por 25 grupos que trabajamos orquestadamente. Contamos, además, con el paraguas de CIBERNED. El consorcio, nació en 2012, lo promovimos originalmente el Dr. Pascual Sánchez-Juan (Hospital Marqués de Valdecilla) y yo mismo, pero decidimos proponer la coordinación (por aclamación de los miembros fundadores) al Dr. Jordi Clarimón (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona) que ejerció como coordinador hasta su marcha al sector industrial en el año 2019.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué estudios se han llevado a cabo en el seno del Consorcio DEGESCO, y cuáles han sido los principales resultados?

Dr. Ruiz Laza: DEGESCO es una iniciativa llevada a cabo por los propios investigadores, fraguado de abajo a arriba. Poco a poco estamos ganando masa crítica.  Aspiramos a convertirnos en un referente internacional de este tipo de investigaciones.

Sin una financiación concreta en nuestros orígenes, los primeros estudios se enfocaron a realizar replicaciones de genes que se habían propuesto como candidatos para distintas enfermedades neurodegenerativas. Nuestra puesta en escena se produjo en 2014 replicando, en la población española, el efecto de la variante R47H del gen Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 (TREM2) como factor de riesgo genético para el Alzheimer (Ruiz A, 2016). Luego vinieron una serie de trabajos de similares características. Hasta que conseguimos financiación con mayúsculas…

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Qué es el proyecto Genomic Research at Fundació ACE (GR@ACE) / DEGESCO?

Dr. Ruiz Laza: Gracias a las sucesivas demostraciones del consorcio de que podía organizar esfuerzos coordinados, conseguimos atraer importantes fondos y recursos para vertebrar el mayor rastreo del genoma (Genome Wide Association Study, GWAS) que se ha realizado en España hasta la fecha para cualquier enfermedad humana. Con los fondos aglutinados (unos 2.5 millones de euros) aportados por entidades privadas como Grifols, la Fundación Bancaria La Caixa y la Fundació ACE, o entes públicos como el Instituto de Salud Carlos III (programa Acción Estratégica en Salud [AES], CIBERNED y European Union Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research [JPND]), hemos conseguido recursos para generar datos de genoma de más de 24 000 sujetos. La información resultante está catapultando nuestro consorcio a otra esfera de investigación y desarrollo (i+D), y por ende, a un nuevo equilibrio de relaciones con los consorcios internacionales como International Genomics of Alzheimer Project (IGAP) o European Alzheimer Disease Biobank (EADB). Ahora formamos parte de los órganos de dirección de estas macro-colaboraciones y tenemos una amplia representación de autores en los grandes proyectos para desentrañar las bases genéticas de las demencias. Un dato: solo en los últimos tres años hemos participado en el descubrimiento de 11 genes de Alzheimer (Moreno-Grau S et al, 2019; Kunkle BW et al, 2019; de Rojas I et al [en prensa]). Pero lo mejor está aún por llegar…

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Circunvalación del Hipocampo: ¿En qué medida la enfermedad de Alzheimer es hereditaria?

Dr. Ruiz Laza: La mayoría de los casos de Alzheimer son «esporádicos», esto quiere decir que no sabemos si tenemos delante una forma familiar críptica o una forma compleja de la enfermedad. Actualmente, solo un 2% de los casos presentan evidencias firmes de transmisión hereditaria autosómica dominante. Esto es, por transmisión directa de una única mutación de padres a hijos. La sospecha es que hay más casos «complejos» que casos de herencia mendelianos. Esto implica que, la mayoría de las veces, la enfermedad estaría causada por el sumatorio (o el producto) de una combinación de factores de riesgo genéticos (con el gen de la apoliproteína E [APOE] a la cabeza) junto a un conjunto de exposiciones a lo largo de la vida. Factores constitucionales (genéticos o intrínsecos) y hábitos, accidentes o exposiciones de riesgo se combinan para desencadenar el proceso neurodegenerativo. Intentamos desentrañar esas combinaciones macabras para ofrecer una prevención primaria a los individuos. Combatir los factores de riesgo es el objetivo último.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Tiene la población española alguna singularidad genética en relación con la enfermedad de Alzheimer con respecto a otras poblaciones?

Dr. Ruiz Laza: Estamos empezando a vislumbrar eso ya. Parece que hay factores de riesgo con mayor representación en nuestros paisanos. En concreto hemos demostrado recientemente que el peso del gen microtubule-associated protein tau (MAPT) / tau es mucho mayor en España que en otras poblaciones. Nosotros «solo» necesitamos genotipar 15 000 sujetos para obtener una evidencia rotunda, indisputable, de su papel en el Alzheimer (Pastor P, et al 2016; Sánchez-Juan et al 2019). Por el contrario, el consorcio IGAP hubo de aglutinar casi de 60 000 sujetos para vislumbrarlo (Jun G et al 2016). Debe haber más ejemplos así. Estamos en ello.

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Circunvalación del Hipocampo: Es habitual que los estudios genéticos identifiquen factores de riesgo y causales. ¿Existen factores genéticos protectores frente a la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas?, ¿son menos que los de riesgo, o más difíciles de identificar?

Dr. Ruiz Laza: El poder estadístico para detectar un factor depende de la frecuencia en la población, el tamaño del efecto que produce y el tamaño muestral disponible. Se están descubriendo factores de riesgo y protectores de forma simultánea en todos los estudios genéticos. Hay que pensar siempre que si una posición del genoma tiene un alelo (mutación) de riesgo, su alelo contrario (el alelo silvestre) es, por definición, protector. Entender cómo funcionan esas formas alélicas es lo que nos va a permitir hacer prevención primaria. Hay que suprimir el efecto deletéreo de los alelos de riesgo y potenciar el efecto beneficioso de los protectores.

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Circunvalación del Hipocampo: ¿Cuál es el futuro del Consorcio DEGESCO?

Dr. Ruiz Laza: Vamos a iniciar los programas de secuencia completa del genoma. Así tendremos datos de mayor resolución de los genomas disponibles. Observaremos la causalidad genética vinculada a estas enfermedades con una lupa mayor.  Aspiramos a continuar aglutinando más grupos que quieran dedicar esfuerzos en este campo. Aumentando el tamaño de nuestras cohortes, ganaremos potencia estadística. Estáis todos invitados a participar. Las puertas de DEGESCO están abiertas de par en par. Aquí os dejo la ficha de inscripción.

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Bibliografía recomendada

• Ruiz A, et al. Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer´s disease and frontotemporal demencia. Neurobiology of Aging (Neurobiol Aging) 2014; 35: 444.e1-4. Digital object identifier (doi): 10.1016/j.neurobiolaging.2013.08.011.
• Moreno-Grau S, …, Ruiz A. Genome-wide association analysis of dementia and its clinical endophenotypes reveal novel loci associated with Alzheimer´s disease and three causality networks: The GR@ACE Project. Alzheimer's & Dementia (Alzheimers Dement) 2019; 15:1333-47. doi: 10.1016/j.jalz.2019.06.4950.
• Kunkle BW, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer´s disease identifies new loci and implicates Aß, tau, immunity and lipid processing. Nature Genetics (Nat Genetics) 2019; 51: 414-30. doi: 10.1038/s41588-019-0358-2.
• De Rojas I, …, Ruiz A. Common variants in Alzheimer´s disease: novel association of six genetic variants with Alzheimer´s disease and risk stratification by polygenic risk scores. Nature Communications (Nat Commun) (en prensa). doi: 10.1101/19012021.
• Pastor P, et al. MAPT H1 Haplotype is associated with late-onset Alzheimer´s disease risk in APOE4 noncarriers: results from the Demencia Genetics Spanisk Consortium. Journal of Alzheimer's Disease (J Alzhimers Dis) 2016; 49:343-52. doi: 10.3233/JAD-150555.
• Sánchez-Juan P, …, Ruiz A. The MAPT H1 haplotype is a risk factor for Alzheimer´s disease in APOE4 non-carriers. Frontiers in Aging Neuroscience (Front Aging Neurosci) 2019; 11:327. doi: 10.3389/fnagi.2019.00327.
• Jun G, et al. A novel Alzheimer disease locus located near the gene encoding tau protein. Molecular Psychiatry (Mol Psychiatry) 2016; 21:108-17. doi: 10.1038/mp.2015.23.

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Cómo citar esta entrevista:

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