Diazepam

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ACCIÓN Y MECANISMO

Ansiolítico benzodiazepínico de acción prolongada. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica.

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FARMACOCINÉTICA

Vía oral, intramuscular (i.m.), rectal: Su biodisponibilidad es del 99% oral y microenemas y es errática por via i.m. Tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 30-90 min, oral; 90 min, i.m.; 30 min, microenemas; 60-120 min, supositorios. El comienzo de la acción de los microenemas se produce a los 4-5 minutos. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 98%. Es ampliamente metabolizado en el hígado, dando lugar entre otros metabolitos activos a: desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma metabolizada y un 1% en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 43 h, en insuficiencia renal aumenta a 48 h.

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INDICACIONES

Adultos:

- [ANSIEDAD]: sola o asociada a otras alteraciones orgánicas o psíquicas.

- [INSOMNIO]: asociado a ansiedad.

- [ESPASMO MUSCULAR].

- [EPILEPSIA]: tratamiento de algunos tipos de epilepsia (Status epilepticus).

- [ALCOHOLISMO CRONICO].

- [PREMEDICACION ANTES DE UNA INTERVENCION].

- [ESPASMO]: espasticidad cerebral.

Niños:

- Terrores nocturnos y sonambulismo.

- [ESPASMO]: Espasticidad cerebral control de tensión e irritabilidad.

- [PREMEDICACION ANTES DE UNA INTERVENCION].

Stesolid (microenemas):

Convulsiones febriles en niños. Convulsiones epilépticas. Estados de ansiedad, angustia o tensión en los que se precise una acción rápida y la vía parenteral sea indeseable o impracticable. Como sedante en cirugía menor, ortodoncia, endoscopias, angiofrafías, tratamiento ortopédico, traumatología, biopsias, cateterizaciones, pruebas ginecológicas, etc., tanto en adultos como en ancianos y niños.

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POSOLOGÍA

- Ansiedad, insomnio:

Vía oral: Adultos, 2-10 mg/6-12 h o 5-10 mg/24, al acostarse; ancianos y pacientes debilitados, 2-2,5 mg/12-24 h; niños, 0,04-0,20 mg/kg/6-8 h.

Vía i.m. o intravenosa (i.v.): Adultos, 5-10 mg/4-6 h; ancianos y pacientes debilitados, 2,5-5 mg/4-6 h; niños, 0,04-0,20 mg/kg/6-8 h.

Vía rectal (microenema, enema, supositorios): Adultos, 5-10 mg/día; ancianos y pacientes debilitados, 5 mg/día; niños, 2,5-5 mg/día.

- Espasticidad:

Vía oral: Adultos, 10 mg/6 h.

Vía i.v.: Adultos, 10-20 mg/8-12 h.

Vía rectal (enema, supositorios): Adultos, 10-20 mg/día; ancianos y pacientes debilitados, 5 mg/día; niños (>3 años), 10 mg/día; niños (<3 años), 5 mg/día.

- Premedicación anestésica:

Vía i.v., adultos: 10-20 mg.

Vía rectal (microenema), adultos: 10 mg. Niños mayores de 3 años: 10 mg. Ancianos y pacientes debilitados: 5 mg.

- Alcoholismo:

Vía oral, adultos: 10 mg/6-8 h, debiendo ajustarse dosis diaria en función de la respuesta clínica, a una dosis usual de mantenimiento de 5 mg/6-8 h.

- Epilepsia (Status epilepticus):

Vía i.v., adultos: 5-10 mg, sin exceder el ritmo de 2 mg/min, ni la dosis total de 20 mg; niños: 0,15-0,30 mg/kg a lo largo de 2 min, sin exceder la dosis total de 10 mg.

- Convulsiones febriles en niños:

Vía rectal (microenema), niños (<3 años): 5 mg. Niños >3 años: 10 mg.

- Nota: en el tratamiento del insomnio deben evitarse los tratamientos superiores a dos o tres semanas, sugiriéndose el uso intermitente del fármaco durante este período.

- Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general, suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10% diariamente).

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- [ALERGIA A benzodiacepinaS].

- [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

- [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.

- [GLAUCOMA EN ÁNGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiacepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

- Síndrome de apnea del sueño.

- [INSUFICIENCIA HEPÁTICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

- [INTOXICACIÓN ETÍLICA AGUDA], [COMA] o [SÍNCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

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Precauciones

- Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia psíquica o física.

- [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

- [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA (ácido delta-aminolevulínico) sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

- Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

- [DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

- Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

- [AMNESIA]: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

- Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

- [PSICOSIS]: Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

- Ansiedad asociada a [DEPRESIÓN]: Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

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INTERACCIONES

El diazepam es metabolizado ampliamente en el hígado dando lugar a metabolitos activos como: desmetildiazepam, oxazepam y temazepam. Por tanto, aquellos fármacos capaces de inhibir su metabolismo hepático, pueden aumentar los niveles plasmáticos de diazepam, pudiendo potenciar su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:

- Anticonceptivos orales (estrógenos), betabloqueantes (metoprolol, propranolol), cimetidina, disulfiramo, fluoxetina, fluvoxamina, omeprazol, valproico.

Además existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:

- Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.

- Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina): hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con deterioro de la alerta mental.

- Antituberculosos (isoniazida, rifampicina): hay estudios en los que se ha registrado variación de los niveles plasmáticos de diazepam, por inhibición e inducción de su metabolismo hepático respectivamente.

- Buspirona: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición de dolor de cabeza, vértigo y nauseas. No se ha establecido el mecanismo.

- Carbamazepina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento y disminución de la semivida plasmática de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

- Ciprofloxacina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de diazepam, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

- Clozapina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con aparición de delirio, fiebre o colapso. No se ha establecido el mecanismo.

- Digoxina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos del digitálico, con posible potenciación de su toxicidad, por posible incremento de su unión a proteínas plasmáticas.

- Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su toxicidad.

- Fentanilo: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad con depresión respiratoria e hipotensión.

- Heparina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la fracción de diazepam libre, con posible potenciación de su efecto, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

- Levodopa: hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.

- Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado un aumento del aclaramiento de diazepam, por posible inducción de su metabolismo hepático causado por los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajueste de la poslogía en fumadores.

- Teofilina, aminofilina: hay estudios en los que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de diazepam, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

El diazepam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

- Sangre: aumento (biológico) de colesterol, estradiol, fenitoína, prolactina y testosterona. Reducción (biológica) de tiroxina.

- Orina: aumento (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxi-indol-acético. Reducción (interferencia analítica) de glucosa.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

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SOBREDOSIS

- Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiacepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte.

- Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos.

- Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

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EMBARAZO

Categoría D de la FDA (Food and Drug Administration). El diazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Los defectos observados con diazepam en particular incluyen labio leporino, fisura palatal, cardiopatías, estenosis pilórica, anomalías en las extremidades, no obstante, estudios modernos no han confirmado estas observaciones. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiacepinas durante el embarazo.

El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Con el uso de diazepam durante el parto se ha registrado un aumento en la tasa cardíaca fetal; grandes dosis de diazepam justo antes del parto han dado lugar a casos aislados de hipoactividad, hipotonía, hipotermia, apnea, problemas en la alimentación, alteraciones en la respuesta metabólica al estrés por frío, hiperbilirrubinemia y kerníctero en neonatos.

Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiacepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

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MADRES LACTANTES

El diazepam y su metabolito, desmetildiazepam, se excretan con la leche materna (proporción leche / plasma, 0,2-2,7). Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiacepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). El uso crónico de diazepam en madres lactantes ha producido letargia y pérdida de peso en recién nacidos. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

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USO EN NIÑOS

Los niños, especialmente los más pequeños, son más sensibles a los efectos de las benzodiacepinas sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). En el neonato puede producirse una depresión prolongada del SNC debido a la incapacidad para biotransformar las benzodiacepinas en metabolitos inactivos. Se recomienda especial control clínico. Formas orales: Uso no recomendado en niños menores de 6 meses. Formas parenterales: Uso no recomendado en neonatos menores de 30 días. Formas rectales: Uso aceptado en niños como anticonvulsivo.

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USO EN ANCIANOS

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiacepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiacepinas de acción prolongada tienen mayor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiacepinas de acción corta. En estos pacientes también puede ser más probable la apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco por administración de benzodiacepinas parenterales. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

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Bibliografía