Clozapina

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ACCIÓN Y MECANISMO

Antipsicótico, derivado dibenzodiazepínico. Antidopaminérgico débil (bloquea los receptores dopaminérgicos D1 y D2), estimula levemente la producción de prolactina. Presenta actividad antiemética, anticolinérgica, sedante y bloqueante alfa-adrenérgica. También posee débil actividad bloqueante ganglionar, antihistamínica y antiserotoninérgica.

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FARMACOCINÉTICA

Vía oral: Los parámetros farmacocinéticos se caracterizan por su gran variabilidad interindividual. Su biodisponibilidad es del 50-55% debido a que sufre metabolismo de primer paso. Es absorbido ampliamente 90-95 % (tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 1-6 h). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 95%. Es metabolizado en el hígado. Se elimina por heces (40%) y orina (50%) en forma metabolizada. Su semivida de eliminación es aproximandamente de 12 h.

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INDICACIONES

- [ESQUIZOFRENIA]: refractaria a neurolépticos clásicos, bien sea por respuesta inadecuada o por intolerancia.

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POSOLOGÍA

Adultos, oral:

-Inicio: 12,5 mg/12-24 h el primer día, 25 mg/12-24 h el segundo, pudiendo incrementarse la dosis diaria, en función de la respuesta clínica, en 25-50 mg, hasta un máximo de 300 mg/día en 2-3 semanas. Posteriormente, si es necesario, puede incrementarse la dosis diaria a incrementos de 50-100 mg cada media semana o semanalmente hasta una dosis máxima de 900 mg/día (considerar la posibilidad de más reacciones adversas por encima de los 450 mg/día). No es necesario fraccionar uniformemente la dosis total diaria, administrando la mayor dosis al acostarse.

- Mantenimiento: Se recomienda un ajuste descendente de manera cautelosa, una vez alcanzado el efecto terapéutico máximo. Si la dosis no excede 200 mg, administrar en una toma por la noche.

- Finalización de la terapia: Reducción gradual durante 1-2 semanas. En caso de necesidad de interrupción brusca (leucopenia), se recomienda observar al paciente en relación a la recurrencia de síntomas psicóticos.

- Reinicio de la terapia: Pacientes cuyo intervalo desde la última dosis no excede los 2 días, reiniciar con 12,5 mg/12-24 h el primer día, pudiendo ajustar la dosis más rápidamente que lo recomendado en el tratamiento inicial. En pacientes con fallo respiratorio o cardíaco previo con la dosificación inicial tratados posteriormente con éxito a una dosis terapéutica, el reajuste debe realizarse con mucha precaución.

- Sustitución de un neuroléptico clásico por clozapina: no utilizar ambos medicamentos en combinación. Retirar la administración del neuroléptico clásico de forma gradual durante una semana. 24 h después de retirado totalmente, inicar según la pauta descrita el tratamiento con clozapina.

Ancianos, oral: inicialmente, 12,5/24 h el primer día, restringiendo los subsiguientes incrementos a 25 mg/día.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Alergia a clozapina o [ALERGIA A FENOTIAZINAS].

- Puede exacerbar la enfermedad en pacientes con [DEPRESIÓN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL], [DEPRESIÓN MEDULAR], estados de [COMA], [ALCOHOLISMO CRÓNICO], [PSICOSIS] tóxica, historial de [GRANULOCITOPENIA] o [AGRANULOCITOSIS] inducida por medicamentos o [FEOCROMOCITOMA] (riesgo de reacciones de hipertensión).

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Precauciones

- Alteraciones cardiovasculares graves ([INSUFICIENCIA CARDÍACA] y/o [INSUFICIENCIA CORONARIA]): debido a las modificaciones hemodinámicas que pueden producir, en particular hipotensión por bloqueo alfa adrenérgico.

- [DIABETES]: puede alterar los niveles de glucosa en sangre.

- Enfermedades respiratorias ([ASMA] crónico, [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA]): puede tener efectos depresores sobre la función respiratoria.

- [EPILEPSIA]: los neurolépticos pueden disminuir el umbral convulsivo, con riesgo de crisis convulsivas, especialmente en pacientes de alto riesgo.

- [DEPRESION]: debido su efecto depresor sobre el sistema nervioso central.

- [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO], [HIPERTROFIA PROSTATICA] o [RETENCION URINARIA]: puede aumentar la presión intraocular y/o retención urinaria debido a los efectos anticolinérgicos, lo que podría agravar la enfermedad.

- [ESTREÑIMIENTO]: Debido a los efectos anticolinérgicos del fármaco, puede producir estreñimiento, habitualmente leve, aunque se han notificado casos de complicaciones más graves, incluyendo obstrucción intestinal e íleo paralítico. Es aconsejable el tratamiento sintomático.

- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: se metaboliza mayoritariamente en el hígado, por lo que se aconseja un ajuste de la posología al grado de funcionalismo hepático.

- [INSUFICIENCIA RENAL]: se elimina mayoritariamente por vía renal, por lo que se aconseja un ajuste de la posología al grado de funcionalismo renal.

- [PARKINSONISMO]: puede potenciar los efectos extrapiramidales pudiendo agravar la enfermedad, aunque su incidencia es mucho menor que con los antipsicóticos típicos.

- Exposición a temperaturas extremas (calor o frío intenso): las fenotiazinas pueden producir un golpe de calor o hipotermia debido a la supresión de la regulación hipotalámica de la temperatura central y periférica inducida por la fenotiazina.

- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

- [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO (SNM)]: la administración de antipsicóticos se ha asociado a SNM, complejo sintomático potencialmente mortal (que cursa con hipertermia, rigidez muscular, alteración de la conciencia, pulso errático, diaforesis, taquicardia, etc.). Ante estos signos o en caso de fiebre inexplicable, se deberá suspender la administración de cualquier antipsicótico.

- [SINDROME DE REYE]: aumenta el riesgo de hepatotoxicidad en niños y adolescentes con signos y síntomas que sugieren el síndrome de Reye.

- [TORSADE DE POINTES]: los antipsicóticos pueden producir una prolongación del intervalo QTc, pudiendo conducir a la aparición de torsade de pointes. Se deberá guardar precaución, especialmente cuando coexista [BRADICARDIA], [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO], administración conjunta de fármacos capaces de prolongar el intervalo QTc o prolongación congénita.

- Actividades especiales: No se aconseja la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento, por posible aparición de somnolencia, mareos, etc. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

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INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

La clozapina es metabolizada en el hígado. Existen fármacos que pueden provocar una inhibición del metabolismo de clozapina, aumentando sus niveles plasmáticos y probablemente dando reacciones de toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:

- Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina), antidepresivos tricíclicos (nortriptilina), cimetidina, eritromicina, risperidona.

- Ritonavir: aunque no existen datos clínicos, se desaconseja su administración conjunta, ante el riesgo de aparición de toxicidad por aumento de los niveles plasmáticos de clozapina.

Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos de acción:

- Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproato): disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con disminución de su acción antipsicótica, por posible inducción de su metabolismo hepático.

- benzodiacepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, flurazepam, lorazepam): potenciación de la toxicidad, con la aparición de delirio tóxico y colapso. No se ha establecido el mecanismo.

- Cafeína: inhibición del efecto antipsicótico de clozapina por posible antagonismo dopaminérgico.

- Enalaprilo: potenciación de la toxicidad, con aparición de síncope, por posible adición de sus efectos hipotensores.

- Levodopa: hay estudios con otras fenotiazinas (clorpromazina) en los que se ha registrado inhibición de su efecto, por antagonismo de sus acciones a nivel dopaminérgico.

- Rifampicina: disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con posible disminución de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

- Sales de litio (carbonato de litio): potenciación de la toxicidad de clozapina, con agranulocitosis y episodios convulsivos.

La clozapina puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

- Sangre: aumento (biológico) de transaminasas ALT y AST (alanino-aminotransferasa y aspartato-aminotransferasa), fosfatasa alcalina, gamma glutamiltranspeptidasa (GGT) y lactato deshidrogenasa.

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EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de clozapina son, en general, frecuentes, reversibles en algunos casos y graves en algunos otros casos. En la mayor parte de los casos, los reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central y al sistema nervioso autónomo. El 1% de los pacientes experimenta algún caso de agranulocitosis, y la mayoría de estos casos (aproximadamente el 80%) se presentan en las primeras 18 semanas de tratamiento. El 16% de los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:

-Muy frecuentemente (>25%): somnolencia, sedación e hipersalivación.

-Frecuentemente (10-25%): mareos, taquicardia y estreñimiento (aunque generalmente leve, se han notificado casos de obstrucción intestinal e íleo paralítico).

-Ocasionalmente (1-9%): cefalea, convulsiones (no asociar con carbamazepina), colapso, temblor, rigidez muscular, acatisia, síndrome neuroléptico maligno, hipotensión ortostática con o sin colapso (especialmente en las primeras semanas de tratamiento), hipertensión, cambios en el electrocardiograma, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, incremento de los valores de enzimas hepáticos, incontinencia urinaria, retención urinaria, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, eosinofilia y/o leucocitosis, fiebre, aumento de peso, sequedad de boca, visión borrosa y sudoración.

-Raramente (<1%): insomnio, ataxia, disfasia, ansiedad, depresión, angina de pecho, arritmia cardiaca, pericarditis, ictericia colestática, impotencia, priapismo, midriasis, dermatitis, eritema, urticaria, disnea, tos, rinorrea.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

Es obligatoria la monitorización del recuento leucocitario ya que puede causar agranulocitosis, por lo que su uso debe limitarse a pacientes esquizofrénicos que no respondan o no toleren otros antipsicóticos, siempre que el recuento de leucocitos sea superior o igual a 3500/mm³ y, si además, pueden realizarse regularmente recuentos leucocitarios (semanalmente las 18 primeras semanas y, posteriormente, cada mes como mínimo durante el tratamiento).

Debe recordarse al paciente que contacte con el médico ante cualquier infección, prestando especial atención a los síntomas gripales o a cualquier infección que pudiera ser indicativa de neutropenia. Si como consecuencioa del tratamiento con clozapina, se produce un recuento de leucocitos <de 3500/mm³ y/o recuento absoluto de neutrófilos <de 1500/mm³ se abandonará de inmediato y para siempre el tratamiento.

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EMBARAZO

Categoría B de la FDA (Food and Drug Administration). Estudios sobre ratas y conejos, utilizando dosis 2-4 veces superiores las terapéuticas humanas, no han registrado efectos adversos fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El uso de este medicamento solo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

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MADRES LACTANTES

Se ignora si la clozapina se excreta con la leche materna, no obstante, los estudios en animales sugieren que el fármaco puede ser distribuido en leche materna. A causa de los posibles efectos adversos graves en el lactante (p. ej, somnolencia, letargia, distonías y disquinesia tardía), se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

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USO EN NIÑOS

La seguridad y eficacia del uso de clozapina en menores de 16 años no han sido establecidas. Uso no recomendado.

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USO EN ANCIANOS

La seguridad y eficacia del uso de clozapina en ancianos no han sido específicamente establecidas. Los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos. También tienen más tendencia a padecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles).

La clozapina en particular presenta una menor incidencia de efectos extrapiramidales, no obstante, se recomienda observación durante el tratamiento para detectar signos precoces de disquinesia tardía y la reducción o interrupción del tratamiento para evitar una manifestación más grave del síntoma.

Además, los ancianos son generalmente más sensibles a los efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Se recomienda iniciar la terapia con la dosis mínima eficaz, así como especial vigilancia clínica. Uso precautorio, recomendándose especial control clínico.

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Bibliografía