Bupropion

• ➈ SALTAR ESTE MENÚ
• ACCIÓN Y MECANISMO
• FARMACOCINÉTICA
• INDICACIONES
• POSOLOGÍA
• CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
• INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS
• EFECTOS ADVERSOS
• ADVERTENCIAS ESPECIALES
• SOBREDOSIFICACIÓN
• EMBARAZO
• MADRES LACTANTES
• USO EN NIÑOS
• USO EN ANCIANOS

ACCIÓN Y MECANISMO

Antidepresivo y deshabituante del tabaco. Bupropion es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y que no inhibe la acción de ninguna monoaminooxidasa. Se desconoce el mecanismo por el cual bupropion potencia la capacidad de los pacientes para abstenerse de fumar. No obstante, se supone que en esta acción intervienen mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

Ir al comienzo

FARMACOCINÉTICA

Vía oral:

-Absorción: Tras la administración oral de 150 mg (comprimido de liberación prolongada) a voluntarios sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 100 nanogramos/ml a las 2,5 a 3 horas. Los valores de la exposición total al medicamento (AUC) y de la Cmáx de hidroxibupropion son aproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de Cmáx y AUC de bupropion. La Cmáx de treohidrobupropion es comparable a la Cmáx de bupropion, mientras que la AUC de treohidrobuporpion es aproximadamente 5 veces mayor que el de bupropion. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropion y treohidrobupropion se alcanzan después de unas 6 horas de la administración de una dosis única de bupropion. El estado de equilibrio de bupropion y sus metabolitos se alcanza en 5-8 días. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta; aunque al menos un 87% de la dosis es absorbida. La absorción oral no está significativamente afectada cuando se toma de alimentos.

- Distribución: Se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribución aparente de 2000 l. Bupropion, hidroxibupropion y treohidrobupropion se unen moderadamente a proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente). Bupropion y sus metabolitos activos se excretan en leche humana. En estudios realizados con animales, se ha demostrado que bupropion y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta.

- Metabolismo: se metaboliza ampliamente en el hígado, con formación de tres metabolitos activos farmacológicamente en plasma: hidroxibupropion y los isómeros aminoalcohólicos treohidrobupropion y eritrobupropion. Estos pueden tener importancia clínica, ya que sus concentraciones en plasma son tan o más altas como las de bupropion. Los metabolitos activos son metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no se han caracterizado completamente pero pueden incluir conjugados) y excretados en orina.

Estudios in vitro indican que bupropion se metaboliza a su metabolito activo principal, bupropion, principalmente por la CYP(citocromo P450)2B6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1. Por el contrario, la formación de treohidrobupropion implica un proceso de reducción del carbonilo, en el cual no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver Interacciones).

Bupropion e hidroxibupropion son inhibidores de la isoenzima CYP2D6. Tras la administración por vía oral de una dosis única de 150 mg, no hubo diferencia en cuanto a Cmáx, semivida, tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax), AUC o aclaramiento de bupropion o de sus metabolitos principales entre fumadores y no fumadores.

Se ha demostrado que bupropion induce su propio metabolismo en animales, después de administración subcrónica. En humanos, no hay evidencia de inducción enzimática en pacientes que reciben las dosis recomendadas de hidrocloruro de anfebutamona durante 10 a 45 días.

- Eliminación: Un 87% y 10% de la dosis radiactiva se recuperó en orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis wue se excretó de forma inalterada fue solo del 0,5%. Menos del 10% de esta dosis fue recogida en la orina en forma de metabolitos inactivos.

El aclaramiento aparente medio es aproximadamente 200l/h y la semivida de eliminación de bupropion es aproximadamente 20 horas. La semivida de eliminación de hidroxibupropion es aproximadamente 20 horas. Las semividas de eliminación de treobupropion y eritrohidrobupropion son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente).

- Insuficiencia renal: No se ha estudiado. La eliminación de los principales metabolitos puede verse afectada por una función renal reducida.

- Insuficiencia hepática: La farmacocinética de bupropion y sus metabolitos activos no se diferencia de forma estadísticamente significativa en pacientes con cirrosis leve a moderada respecto a voluntarios sanos, aunque se observó más variabilidad entre pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con cirrosis hepática se modificaron significativamente los parámetros farmacocinéticos de bupropion y de sus metabolitos.

Ir al comienzo

INDICACIONES

-[DEPRESIÓN]

-[DEPENDENCIA DEL TABACO]: conjuntamente con un apoyo motivacional, está indicado para ayudar a dejar de fumar en pacientes con dependencia a la nicotina.

POSOLOGÍA

- Adultos, oral: La dosis inicial es de 150 mg al día durante seis días, pudiendo aumentar a partir de entonces a 150 mg dos veces al día. Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas. Dosis máxima: 300 mg/día.

-[DEPENDENCIA DEL TABACO]: Se recomienda comenzar el tratamiento mientras el paciente todavía fuma y fijar una "fecha para dejar de fumar" dentro de las dos primeras semanas de tratamiento, preferiblemente en la segunda semana. La dosis única máxima no deberá exceder 150 mg y la dosis diaria total no deberá exceder 300 mg.

- Duración del tratamiento: Los pacientes deberán ser tratados durante 7-9 semanas. El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se observa efecto alguno a las siete semanas.

- Uso en niños y adolescentes: No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad, ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia.

Ir al comienzo

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a bupropion o a cualquiera de los excipientes.

- [CONVULSIONES]: Transtorno convulsivo actual o pasado. En ningún caso se excederá la dosis máxima recomendada, ya que hay riesgo de convulsiones en función de la dosis. A dosis de hasta la dosis diaria máxima recomendada (300 mg/día), la incidencia de convulsiones es aproximadamente de un 0,1% (1/1.000).

Antes de comenzar el tratamiento deberá descartase la presencia de posibles factores de riesgo que predisponen a convulsiones. Si a pesar de ello, se opta por tratar a estos pacientes (ej: insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus, uso de estimulantes, uso excesivo de alcohol), no se sobrepasará la dosis de 150 mg día durante toda la terapia.

La aparición de convulsiones está estrechamente relacionado con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se administrará con extrema precaución a pacientes con una o más condiciones que predisponen a un umbral de convulsiones más bajo. Éstas incluyen:

- Historia de [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO], [TUMOR CEREBRAL], administración concomitante de otros medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones (p. ej. -por ejemplo- antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos, antimaláricos, tramadol, quinolonas, antihistamínicos sedantes).

Además, deberá tenerse precaución en aquellas circunstancias clínicas relacionadas con un mayor riesgo de convulsiones. Éstas incluyen: uso abusivo de alcohol, interrupción repentina de la administración de alcohol o benzodiacepinas, diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y uso de estimulantes o productos anorexígenos.

- [BULIMIA], [ANOREXIA NERVIOSA]: Historial de bulimia o anorexia nerviosa. Se han registrado un aumento en la incidencia de convulsiones en pacientes con bulimia tratados con bupropion de liberación inmediata.

- [CIRROSIS HEPATICA]: Cirrosis hepática grave.

- [TRASTORNOS BIPOLARES]: Historia de trastorno bipolar (maniaco-depresivo).

- [TUMOR CEREBRAL]: Tumor del Sistema nervioso central.

- Pacientes que estén en proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiacepinas.

- Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

Ir al comienzo

Precauciones

- [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Deberá interrumpirse la administración si los pacientes experimentan hipersensibilidad o reacciones anafilácticas (p.ej.: "rash" cutáneo, prurito, urticaria, dolor torácico, edema o disnea) durante el tratamiento. También se ha comunicado la aparición de artralgia, mialgia y fiebre junto con "rash" y otros síntomas indicativos de una hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero (ver Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejoraron tras interrumpir la administración de anfebutamona e iniciar tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides y se resolvieron con el tiempo.

- [INSOMNIO]: En algún estudios clínico el 29% de los pacientes tratados con bupropion (150 mg/día) y el 35% (300 mg/día) experimentaron insomnio frente al 21% con placebo. El 0.6% tuvo que abandonar el tratamiento. En otro estudio el 40% de los pacientes tratados con bupropion (300 mg/día) y el 28% con parches de nicotina (21 mg/día) y el 45% con la combinación de bupropion-nicotina transdérmica frente al 18% con placebo. El insomnio puede mitigarse evitando tomar la dosis a la hora de acostarse.

- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se metaboliza ampliamente en el hígado formándose metabolitos activos los cuales son a su vez metabolizados. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada en comparación con voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos de bupropion fueron más variables entre pacientes. Por consiguiente, en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y la dosis recomendada en estos pacientes es 150 mg una vez la día. Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser vigilados estrechamente para determinar posibles efectos adversos (insomnio, sequedad de boca, convulsiones…) que podrían indicar que los niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

- [INSUFICIENCIA RENAL]l: Los pacientes con insuficiencia renal no fueron objeto de estudio. Se excreta principalmente en orina en forma de sus metabolitos. Ajustar la dosis y vigilar posibles efectos adversos. Por tanto, la dosis recomendada es 150 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal.

- [PSICOSIS]: Debido a sus efectos agonistas dopaminérgicos, existe el riesgo de que pueda precipitar episodios de psicosis en pacientes susceptibles.

- [DEPENDENCIA]: Los datos obtenidos en animales indican que puede hacerse uso abusivo del fármaco. No obstante, los estudios sobre uso abusivo realizados con personas y la gran experiencia clínica demuestran que el potencial abuso es bajo.

- Parches trandérmicos de nicotina: Datos clínicos limitados indican que pueden alcanzarse porcentajes de abandono del uso de tabaco más altos, combinando bupropion con un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN). No obstante, si se usa terapia combinada con un STN, deberá tenerse precaución y se recomienda realizar un seguimiento semanal debido a la potencial aparición de elevaciones de la presión arterial debido al tratamiento. Antes de comenzar la terapia combinada, los médicos deberán consultar la información de prescripción del STN pertinente.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR

Puede afectar la capacidad psicomotora. Se ha notificado que causa mareo y aturdimiento. Por consiguiente, los pacientes tendrán precaución antes de conducir o de usar maquinaria hasta que estén seguros de que este medicamento no afecta adversamente su capacidad.

Ir al comienzo

INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

- Fármacos metabolizados por el CYP1A2: Fumar está relacionado con un aumento de la actividad de la CYP1A2. Tras dejar de fumar, puede disminuir el aclaramiento de medicamentos metabolizados por esta enzima, lo que puede ser particularmente importante para aquellos que son fundamentalmente metabolizados por la CYP1A2 con margen terapéutico estrecho (p. ej. teofilina, tacrina y clozapina). Se desconocen las consecuencias clínicas de dejar de fumar sobre otros medicamentos que son parcialmente metabolizados por la CYP1A2 (p. ej. imipramina, olanzapina, clomipramina y fluvoxamina). Además, datos limitados indican que fumar puede también inducir el metabolismo de flecainida o pentazocina.

- Fármacos metabolizados por el CYP2D6 (desipramina, imipramina y otros antidepresivos tricíclicos): Anfebutamona y su principal metabolito hidroxianfebutamona son inhibidores de la ruta de la CYP2D6. En un estudio farmacocinético en humanos, la administración concomitante de hidrocloruro de anfebutamona y desipramina a voluntarios sanos, dio lugar a un aumento de cinco veces del AUC y a un aumento de dos veces de la Cmáx de desipramina. La inhibición de la CYP2D6 estuvo presente durante por lo menos 7 días tras administrar la última dosis del hidrocloruro de anfebutamona.

La terapia concomitante con medicamentos predominantemente metabolizados por esta isoenzima con índices terapéuticos estrechos incluyendo ciertos antidepresivos (como desipramina, imipramina y paroxetina), antipsicóticos (como risperidona y tioridazina), beta-bloqueantes (como el metoprolol) y antiarrítmicos del Tipo C1 (como propafenona y flecainida) deberá iniciarse en el margen más bajo del intervalo de dosis del medicamento concomitante.

- Fármacos que afectan el CYP2B6: Los hallazgos in vitro indican que anfebutamona es metabolizado a su principal metabolito activo hidroxianfebutamona, principalmente por el citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (ver Propiedades farmacocinéticas). Por consiguiente, deberá tenerse precaución cuando anfebutamona se administre conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que afectan la isoenzima CYP2B6 (como orfenadrina, ciclofosfamida e ifosfamida).

- Fluoxetina: Hay un estudio en el que se ha observado psicosis grave en un paciente cuando se sustituyó fluoxetina por amfebutamona. Otros dos pacientes tratados con anfebutamona desarrollaron, respectivamente, manía y convulsiones al retirar la fluoxetina.

- Inductores o inhibidores enzimáticos (carbamazepina, ácido valproico): Como anfebutamona se metaboliza ampliamente, se aconseja tener precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que inducen el metabolismo (p. ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) o inhiben el metabolismo (como el valproato), pues pueden afectar su eficacia y seguridad clínica. En un estudio se demostró que la Cmáx y la AUC de anfebutamona, treohidroanfebutamona y eritrohidroanfebutamona disminuyeron un 85% y los de hidroxianfebutamona aumentaron un 50% cuando se administró anfebutamona (comprimido de liberación inmediata) junto con carbamazepina (en el estado de equilibrio).

En un estudio se demostró que la AUC de hidroxianfebutamona casi se duplicó cuando se administró anfebutamona (comprimido de Liberación Inmediata) junto con valproico, ácido (en el estado de equilibrio). La farmacocinética de anfebutamona y la de los metabolitos treohidroanfebutamona y eritrohidroanfebutamona no se vieron afectadas. El mecanismo de interacción no es claro.

- IMAO: Posible aumento de la toxicidad de anfebutamona. Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con anfebutamona. En cuanto a IMAO reversibles, el periodo depende de la semivida de eliminación plasmática del producto específico.

- Levodopa: Datos clínicos limitados señalan que hay una mayor incidencia de efectos indeseables (p. ej. náuseas, vómitos, excitación, inquietud y temblor postural) en pacientes que reciben concomitantemente anfebutamona y levodopa.

- Ritonavir: Posible aumento de los efectos adversos de anfebutamona, debido a inhibición de su metabolismo hepático.

Ir al comienzo

EFECTOS ADVERSOS

Es importante advertir que dejar de fumar está frecuentemente relacionado con síntomas de retirada de la nicotina (p. ej. agitación, insomnio, temblor, sudoración), algunos de los cuales son también acontecimientos adversos conocidos relacionados con anfebutamona:

Habituales: (>1/100):

- Generales: Fiebre.

- Gastrointestinales: Sequedad de boca, alteración gastrointestinal incluyendo náuseas y vómitos, dolor abdominal, estreñimiento.

- Sistema Nervioso Central: Insomnio, temblor, alteración de la concentración, cefalea, mareo, depresión, agitación, ansiedad. - Cutáneas/Hipersensibilidad: "Rash", prurito, sudoración.

- Reacciones de hipersensibilidad tales como urticaria.

- Sentidos especiales: Alteraciones del sentido del gusto.

No habituales:

- Generales: Dolor torácico, astenia.

- Cardiovasculares: Taquicardia, aumento de la presión arterial (a veces grave), rubor.

- Sistema Nervioso Central: Confusión.

Raras (>1/10.000 <1/1.000):

- Cardiovasculares: Vasodilatación, hipotensión postural, síncope.

- Endocrinas y metabólicas: Anorexia.

- Sentidos especiales: Tinnitus, alteración de la visión.

- Cutáneas/Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad más graves incluyendo angioedema, disnea/broncospasmo y shock anafiláctico.También se han notificado artralgia, mialgia y fiebre junto con "rash" y otros síntomas indicativos de hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero. También se han notificado eritema multiforme y síndrome de Stevens Johnson.

- Sistema Nervioso Central: Convulsiones: La incidencia de convulsiones es aproximadamente 0,1% (1/1.000). El tipo más frecuente de convulsiones es el de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, un tipo de convulsión que puede dar lugar en algunos casos a confusión post-comicial o a alteración de la memoria.

Ir al comienzo

ADVERTENCIAS ESPECIALES

CONSEJOS AL PACIENTE:

- No modifique la dosis recomendada ni los intervalos de administración al objeto de reducir el riesgo de convulsiones.

- El medicamento suele tomarse durante 7-9 semanas.

- No tome este medicamento si tiene historial de bulimia o anorexia nerviosa, debido a que hay mayor riesgo de convulsiones.

- Este medicamento y los parches de nicotina no deben administrase juntos sin supervisión médica.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:

- Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas. Dosis máxima: 300 mg/día.

- Se recomienda comenzar el tratamiento mientras el paciente todavía fuma y fijar una "fecha para dejar de fumar" dentro de las dos primeras semanas de tratamiento, preferiblemente en la segunda semana. La dosis única máxima no deberá exceder 150 mg y la dosis diaria total no deberá exceder 300 mg.

- Duración del tratamiento: Los pacientes deberán ser tratados durante 7-9 semanas. El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se observa efecto alguno a las siete semanas.

- Evaluar periódicamente la efectividad del medicamento.

- Vigilar posibles reacciones adversas.

- Su uso está contraindicados en pacientes que estén en proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiacepinas.

DOPAJE

Sustancia prohibida en el deporte de competición, susceptible de producir un resultado positivo en un control de dopaje.

Ir al comienzo

SOBREDOSIS

- Síntomas: Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima. Además de los efectos referidos en Reacciones adversas, la sobredosificación ha dado origen a la aparición de síntomas que incluyen somnolencia, alucinaciones y pérdida de consciencia. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, raramente se han notificado fallecimientos relacionados con sobredosis de bupropion en pacientes que ingirieron dosis masivas del fármaco.

- Tratamiento: En caso de sobredosificación, se aconseja ingresar en un hospital. Asegurar una vía respiratoria, una oxigenación y una ventilación adecuadas. Puede indicarse lavado gástrico si se efectúa poco después de la ingestión. También se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce un antídoto específico para anfebutamona.

Ir al comienzo

EMBARAZO

Categoría B de la Food and Drug Administration (FDA). Los estudios realizados con animales de experimentación no indica que haya efectos directos o indirectos perjudiciales con respecto al desarrollo del embrión o del feto, el transcurso de la gestación y el desarrollo perinatal o postnatal. No obstante, la exposición de los animales fue similar a la exposición sistémica alcanzada en seres humanos a los que se administró la dosis máxima recomendada. Se desconoce el potencial riesgo para los seres humanos. No se ha establecido la seguridad de uso en mujeres embarzadas. Anfebutamona no deberá utilizarse en el embarazo.

Ir al comienzo

MADRES LACTANTES

Bupropion y sus metabolitos se excretan en leche materna humana. Debido a los posibles efectos adversos sobre el lactante se aconseja no tomar este medicamento durante la lactancia.

Ir al comienzo

USO EN NIÑOS

No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad, ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia.

Ir al comienzo

USO EN ANCIANOS

Con dosis únicas y repetidas, se ha señalado que bupropion y sus metabolitos pueden acumularse en mayor grado en los ancianos. En la experiencia clínica no se han identificado diferencias en cuanto a tolerancia entre pacientes ancianos y más jóvenes, pero no puede descartarse que sea mayor la sensibilidad en pacientes ancianos. La función renal en pacientes ancianos está probablemente reducida, de aquí que la dosis recomendada en estos pacientes sea de 150 mg una vez al día.

Ir al comienzo

Bibliografía