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Descubierta la génesis de la proteína tau tóxica

Ovillos neurofibrilares, © Margaret Grunnet,

Connecticut University

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Una investigación reciente aporta una percepción novedosa de la naturaleza cambiante de las proteínas tau (τ). Sus hallazgos podrían ayudar al desarrollo de terapias dirigidas a estabilizar la proteína antes de que adquiera la capacidad de agregarse y contribuya a la aparición de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Los autores del estudio, publicado en la revista eLife, hallaron que las proteínas τ pueden transformarse desde una forma inerte a otra, con un plegamiento incorrecto, que pone en marcha el desarrollo de agregados tóxicos que luego contribuirán a la neuropatología de la EA.

Las taupatías llevan a la acumulación progresiva de amiloides tau. La patología puede iniciarse cuando estas aumentan a partir de una proteína-plantilla, o semilla, cuya estructura es desconocida.

Los autores han purificado y caracterizado distintas formas de monómero tau, tanto inerte (MI) como con capacidad de semilla (semilla-competente, MS). El MS recombinante disparaba la agregación tau intracelular, inducía la fibrilización in vitro y se autoensamblaba. El MS procedente de EA también hacía de semilla de la agregación y del autoensamblaje in vitro, para formar multímeros semilla-competentes.

Se utilizó crosslinking con espectrometría de masas para explorar las diferencias estructurales entre el MI y el MS. El crosslinking mostró modelos de estructura peptídica local, en el área de repetición, que sugerían una relativa inaccesibilidad de los residuos que conducen a la agregación en el MI, y a la exposición en el MS. La limitada proteolisis apoyaba esta idea.

En sus conclusiones, los autores afirman:

«Aunque el monómero tau ha sido considerado como no estructurado de manera nativa, nuestros hallazgos contradicen esta asunción y sugieren que la puesta en marcha de la agregación patológica podría comenzar con la conversión del monómero tau, desde una forma inerte a otra semilla-competente».

Referencia bibliográfica: Hilda Mirbaha, Dailu Chen, Olga A Morazova, Kiersten M Ruff, Apurwa M Sharma, Xiaohua Liu et al. Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation. eLife 2018; digital object identifier (doi): 10.7554/eLife.36584.

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