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Alzhéimer: una tragedia en tres actos

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Los biomarcadores de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer siguen un patrón secuencial en el cerebro, de acuerdo con los resultados de un estudio publicado en la revista The Lancet Neurology (Lancet Neurol).

Se comienza con los depósitos de β-Amiloide (βA) más de 20 años antes de que comience la demencia, se sigue con un declive del metabolismo cerebral de la glucosa y, finalmente, se produce la atrofia cerebral.

Estos fenómenos ya formaban parte de la propuesta científica de los modelos de enfermedad de Alzheimer, así como el hecho de que evolucionan espacialmente a lo largo del tiempo, pero este estudio ha establecido en qué orden y en qué momento se manifiesta cada uno de ellos, aspecto de gran importancia en la investigación a la hora de seleccionar qué biomarcadores utilizar en cada ensayo, además de ayudar a comprender el curso de la enfermedad.

Los investigadores analizaron entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2015 todos los datos disponibles de portadores sintomáticos, portadores asintomáticos y no portadores de mutaciones de los genes de la presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) y proteína precursora de amiloide (APP), entre los miembros de las familias integradas en la Dominantly Inherited Alzheimer's Network (DIAN).

Los análisis incluyeron la información disponible de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) con el marcador Compuesto B de Pittsburgh 11C (11C-PiB), de PET con el marcador 18F-Fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) y de imágenes de resonancia magnética (IRM), evaluando los cambios producidos en todas las áreas cerebrales con el paso del tiempo.

Se dispuso de PET 11C-PiB de 346 sujetos, de PET 18F-FDG de 352 participantes y de IRM de 377.

Los autores hallaron una secuencia de cambios patológicos, primero con unos índices de depósito de βA en los sujetos portadores muy diferentes de los apreciados en los no portadores, seguidos del hipometabolismo y, finalmente, del declive estructural. Este orden entre biomarcadores se conservaba en la mayoría de las regiones cerebrales, aunque no en todas. La temporalidad de la emergencia de cada biomarcador variaba a través del cerebro, siendo el precuneus la primera región cortical en mostrar divergencia entre grupos para cada método.

En los portadores, los cambios relacionados con la acumulación de βA aparecían ya con una media de 22,2 años antes del comienzo de la demencia, mientras que los relativos al hipometabolismo se presentaban con una media de 18,8 años antes del debut clínico, y el adelgazamiento de la corteza cerebral ya se apreciaba una media de 13,0 años antes del inicio del alzhéimer sintomático.

Interpretando los resultados, los autores comentan que

«Los portadores de alguna mutación tenían incrementos del depósito de βA, del metabolismo reducido de la glucosa y del adelgazamiento cortical en comparación con los no portadores, y precediendo al inicio de la demencia. La acumulación de estas patologías variaba entre las distintas áreas del cerebro, sugiriendo la existencia de una vulnerabilidad temporal y regional diferencial con respecto al depósito de βA, al declive metabólico y a la atrofia estructural, lo cual debería ser tenido en cuenta cuando se utilicen biomarcadores tanto en la clínica como en el diseño y evaluación de ensayos clínicos».

Referencia bibliográfica: Brian A Gordon, Tyler M Blazey, Yi Su, Amrita Hari-Raj, Aylin Dincer, Shaney Flores et al. Spatial patterns of neuroimaging biomarker change in individuals from families with autosomal dominant Alzheimer's disease: a longitudinal study. Lancet Neurol 2018; digital object identifier (doi): 10.1016/S1474-4422(18)30028-0.

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