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Una rareza genética valiosa para el alzhéimer

Encéfalo: corte sagital medio

(imagen decorativa)

El raro caso clínico de un paciente sin apolipoproteína E (apoE) detectable en el plasma ni en el líquido cefalorraquídeo, pero con función cognitiva normal, supone un desafío a la creencia de que este gen es importante para la función cerebral normal y podría tener implicaciones terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer. El caso y su análisis se publican en la web de la revista Journal of the American Medical Association - Neurology (JAMA Neurol), la antigua Archives of Neurology.

Los autores del artículo identificaron a un sujeto con una rara forma de disbetalipoproteinemia, que les permitió el estudio de las consecuencias de la ausencia total de apoE, para descubrir las bases moleculares de este raro trastorno y determinar sus efectos neurocognitivos, visuales y sobre el metabolismo de las lipoproteínas.

Se llevó a cabo la secuenciación del exoma completo del ADN del paciente, al que se sometió asimismo a minuciosos test neurológicos y de la función visual, y al análisis de lipoproteínas. El análisis de lipoproteínas se llevó a cabo en el Cardiovascular Research Institute de la Universidad de California en San Francisco, sobre muestras de sangre del propio paciente, su madre, su esposa, dos hijas y una serie de participantes de control.

El paciente resultó ser homozigótico para una mutación ablativa del gen de la apoE, sin que se hallaran en él otras mutaciones que pudiesen contribuir claramente a su fenotipo.

A pesar de la ausencia completa de apoE, el sujeto tenía una visión normal y mostró normalidad en su estado cognitivo, neurológico y el de la función retiniana. Su estudio mediante imagen de resonancia magnética cerebral fue normal, y también fueron normales sus niveles de proteínas τ y β-amiloide en el líquido cefalorraquídeo. Tampoco mostró síntomas significativos en el plano cardiovascular. Sí había alteraciones significativas en el análisis de lipoproteínas, con un colesterol total sérico muy elevado (760 mg/dl), una ratio colesterol / triglicéridos de 1,52 en el colesterol ligado a proteínas de muy baja densidad y niveles elevados de las lipoproteínas de alta densidad con diámetro pequeño, entre otras.

En sus conclusiones, los autores comentan que

«A pesar de un efecto profundo sobre el metabolismo de las lipoproteínas, los detallados estudios neurocognitivos y retinales fracasaron en demostrar cualquier defecto. Esto sugiere que las funciones de la apoE en ojo y cerebro no son esenciales, o que existe algún mecanismo redundante por el que se puede suplir su papel. La reducción dirigida de la apoE en el sistema nervioso central podría ser una modalidad terapéutica en los trastornos neurodegenerativos».

Referencia bibliográfica: Angel C. Y. Mak, Clive R. Pullinger, Ling Fung Tang, Jinny S. Wong, Rahul C. Deo, Jean-Marc Schwarz et al. Effects of the Absence of Apolipoprotein E on Lipoproteins, Neurocognitive Function, and Retinal Function. JAMA Neurol 2014; digital object identifier (doi):10.1001/jamaneurol.2014.2011.

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