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Nuevos genes relacionados con el alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que afecta sobre todo a los ancianos, y que se manifiesta mediante trastornos de la memoria, declive cognitivo y pérdida de autonomía. Desde el punto de vista de la histopatología, esta enfermedad se caracteriza por la presencia cerebral de placas seniles de β-amiloide extracelulares, y de ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos por proteína τ hiperfosforilada.

Hasta ahora se conocía de manera concluyente la implicación de 4 genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP) y las presenilinas 1 y 2 (PSEN1 y PSEN2) causan las formas hereditarias de la enfermedad, generalmente de inicio muy precoz y afortunadamente raras, afectando aproximadamente a un 1% del total de pacientes con Alzheimer. Sin embargo, solo se había establecido hasta ahora de manera inequívoca un único gen de susceptibilidad para la forma más común de la enfermedad, la que afecta a un 99% de los pacientes: el gen codificador de la apolipoproteína E (APOE).

La revista Nature Genetics acaba de publicar en su sitio web los resultados de dos importantes trabajos de investigación, que han logrado identificar la implicación de tres nuevas variantes de otros tantos genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer.

El primer estudio, liderado por investigadores franceses con participación también tanto de pacientes como de profesionales de Bélgica, Finlandia, Italia y España, y con un total de casi 15.000 personas entre pacientes y sujetos de control, ha identificado la implicación en la enfermedad de Alzheimer de variantes de 2 genes: uno localizado dentro del cromosoma 8, en el gen codificador de la clusterina (CLU, también conocido como gen codificador de la apolipoproteína J, APOJ), y otro en el cromosoma 1, en el interior del gen codificador del receptor 1 del componente del complemento (CR1).

Varios estudios biológicos previos respaldan el hallazgo de que tanto CLU como CR1 desempeñan papeles de importancia en el aclaramiento del péptido β-amiloide, principal constituyente de las placas de amiloide, que son una de las lesiones cerebrales más importantes halladas en los individuos con enfermedad de Alzheimer.

El segundo estudio ha sido realizado por un grupo de investigadores del Reino Unido, e incluye a más de 16.000 sujetos entre pacientes y controles. En sus investigaciones, los autores han demostrado también la implicación en la etiología del alzhéimer de variantes de dos genes: CLU, identificado también en el estudio francés referido anteriormente, y PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein). Este último, localizado en el cromosoma 11 y conocido también como CALM (Clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia gene), tiene una relevante implicación en la transmisión sináptica, probablemente por medio de perturbaciones en la fusión de las vesículas sinápticas a la membrana presináptica para la liberación de neurotransmisores, un proceso crucial para la función neuronal. Su importancia viene incrementada porque análisis recientes indican que las sinapsis de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden ser disfuncionales incluso antes de que exista evidencia de degeneración neuronal.

El descubrimiento de la implicación de estas variantes de estos tres genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer es un hecho de gran relevancia, sin duda uno de los más importantes de la investigación sobre esta enfermedad en los últimos años, y ayudará a una mejor comprensión de la génesis de esta dolencia, además de abrir puertas para la investigación de futuros fármacos con nuevos mecanismos de acción en los años venideros.

Referencias bibliográficas:

Jean-Charles Lambert, Simon Heath, Gael Even, Dominique Champion, Kristel Sleegers, Mikko Hiltunen et alii (et al.). Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009; digital object identifier (doi): 10.1038/ng.439.

Denise Harold, Richard Abraham, Paul Hollingworth, Rebecca Sims, Amy Gerrish, Marian L. Hamshereet al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009; doi: 10.1038/ng.440.

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