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Nuevo método para inhibir la oligomerización del β-amiloide42
Esta nueva herramienta de investigación podría proporcionar en el futuro un medio para tratar la enfermedad de Alzheimer en su estadio más precoz, deteniendo de este modo su progresión. Esto es lo que afirman los autores de la investigación, cuyos resultados se publican en el último ejemplar de la revista BMC Biology (BioMed Central Biology).
Aunque los modelos tradicionales de enfermedad de Alzheimer se centraban en los grandes depósitos fibrilares del péptido β-Amiloide42 en el cerebro, trabajos recientes sugieren que los principales efectos neuropatológicos pueden atribuirse a los oligómeros dodecil sulfato de sodio (SDS)-estables del β-Amiloide42. Estos oligómeros representan un objetivo racional para la intervención terapéutica, aunque los factores que controlan su ensamblaje aún no son bien conocidos.
Los autores de este artículo describen un nuevo sistema con un modelo de levadura enfocado a los estadios iniciales de la oligomerización del β-Amiloide42, y muestran cómo la actividad de la fusión del β-Amiloide42 con una proteína informadora está comprometida en la levadura mediante la formación de oligómeros SDS-estables de bajo número de aminoácidos. Estos oligómeros recuerdan a los de bajo número de aminoácidos formados por el péptido β-Amiloide42 in vitro, en cultivos celulares de mamíferos y en el cerebro humano. Estas mutaciones inhibieron la oligomerización y restauraron la actividad de la fusión de proteínas.
Utilizando este nuevo modelo, los autores encontraron que la oligomerización de la fusión proteica es estimulada mediante concentraciones milimolares de guanidina, agente sanador del prión de la levadura. Sorprendentemente, la eliminación de la proteína de choque calórico (Hsp)104 (conocido objetivo de la guanidina) inhibió la oligomerización de la fusión proteica. Los autores demuestran además en su estudio que la Hsp104 interactúa con la proteína de fusión del β-Amiloide42 y parece protegerla de la desagregación y la degradación.
En sus conclusiones, los autores afirman:
«El modelo aquí descrito puede ser utilizado para buscar y testear proteináceos o compuestos químicos en función de su capacidad de interferir en los pasos iniciales de la oligomerización del β-Amiloide42. Nuestros datos sugieren que la levadura contiene un factor o factores que reducen la cantidad de oligómeros de bajo número de aminoácidos del β-Amiloide42. Como muchas proteínas de la levadura tienen homólogos humanos, la identificación de estos factores puede ayudar a descubrir proteínas homólogas que afecten a la oligomerización del β-Amiloide42 en los mamíferos».
Referencia bibliográfica: Sviatoslav Bagriantsev and Susan Liebman. Modulation of Amyloid-β42 low-n oligomerization using a novel yeast reporter system. BMC Biology 2006;4:32.
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