Alprazolam

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ACCIÓN Y MECANISMO

Ansiolítico benzodiazepínico de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica, con actividad específica en las crisis de angustia; además tiene actividad antidepresiva.

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FARMACOCINÉTICA

Vía oral:

- Absorción: Su biodisponibilidad es al menos del 80% (tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 1-2 h). Las concentraciones en estado de equilibrio son de 18.3 a 100 ng/ml con dosis de 1.5 a 10 mg/día.

- Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 70-80%.

- Eliminación: Como otras benzodiacepinas parece que atraviesa la placenta y se excreta con la leche materna. Es metabolizado en el hígado, dando lugar a alfa-hidroxialprazolam (con actividad pero con contribución escasa en la acción farmacológica) y benzofenona (inactivo). La concentración plasmática de ambos metabolitos es muy baja y su semivida similar a la del alprazolam. El alprazolam se elimina con la orina, el 80% en forma metabolizada. Su semivida de eliminación es de 12-15 h, en alcohólicos con insuficiencia hepática 19,7 h, en obesos (21.8 h).

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INDICACIONES

- [ANSIEDAD]: tratamiento de trastornos de ansiedad generalizada.

- [ANGUSTIA CON AGORAFOBIA] o [ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA]: tratamiento. Las benzodiacepinas solo están indicadas para el tratamiento de un trastorno intenso, que limita la activadad del paciente o le somete a una situación de estrés importante.

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POSOLOGÍA

Adultos, oral (40 gotas=1 mg de alprazolam):

- [Ansiedad]: Dosis inicial, 1 mg/día en una, dos o tres dosis. pudiendo incrementarse la dosis diaria en 1 mg cada 3-4 días, en función de la respuesta clínica, hasta 4 mg/día (rango de dosis 0,5-4 mg, en una o dos dosis).

- Ancianos, pacientes debilitados o en insuficiencia renal o hepática: dosis inicial, 0.5 a 1 mg/día en una o dos dosis (rango de dosis, 0.5 a 1 mg/día. Puede incrementarse gradualmente la dosis según necesidad y tolerancia).

- [Angustia con agorafobia], [angustia sin agorafobia]: inicialmente, 0,5-1 mg al acostarse o 0,5 mg/12 h; mantenimiento: 5-6 mg, en una o dos dosis. Los incrementos de dosis no serán superiores a 1 mg al día cada 3-4 días. Excepcionalmente se han administrado hasta 10 mg/día.

- Duración del tratamiento: el tratamiento deberá ser lo más corto posible, generalmente, no debe ser superior a 8-12 semanas, incluyendo el periodo de supresión del medicamento. En algunos casos puede necesitarse una extensión del tratamiento previa evaluación del estado del paciente. El tratamiento de trastornos por angustia tiene una duración global de 6 meses.

- Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. Se recomienda que las disminuciones diarias de la dosis no excedan de 0,5 mg cada 3 días. Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar una reducción más lenta. Observar que, a menudo, cuando se suprime la terapia en trastornos por angustia, los síntomas asociados con la recurrencia de la crisis de angustia se asemejan a los de la supresión.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

- [ALERGIA A benzodiacepinaS].

- [MIASTENIA GRAVE]: la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.

- [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA] severa: su efecto relajante muscular puede potenciar la depresión respiratoria.

- [GLAUCOMA EN ANGULO ESTRECHO]: el posible efecto anticolinérgico de la benzodiacepina puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

- [APNEA DEL SUEÑO] : existe peligro de exacerbación.

- [INSUFICIENCIA HEPATICA] severa, debido al riesgo asociado de encefalopatía.

- [INTOXICACION ETILICA AGUDA], [COMA] o [SINCOPE]: debido a la depresión aditiva sobre el sistema nervioso central.

- Historial de [DROGODEPENDENCIA]: el uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia psíquica o física.

- [INSUFICIENCIA RENAL]: dado que se elimina mayoritariamente por vía renal, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal.

- [PORFIRIA]: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la ALA (ácido delta-aminolevulínico) sintetasa, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad.

- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan producirse manifestaciones de fotosensibilidad.

- Tolerancia: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.

- [DEPENDENCIA]: El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

- [Insomnio] de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva.

- [AMNESIA]: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

- Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

- [PSICOSIS]: Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica. Además existe el peligro de aparición de reacciones paradójicas.

- Ansieda asociada a [DEPRESION]: Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

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INTERACCIONES E INTERFERENCIAS ANALÍTICAS

El alprazolam es metabolizado ampliamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismos sistemas enzimáticos. Así, los fármacos que sean capaces de inhibir el metabolismo hepático de alprazolam, pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de la benzodiacepina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. Existen datos clínicos de esta interacción con los siguientes fármacos:

- Anticonceptivos orales, cimetidina, dextropropoxifeno, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, nefazodona, ritonavir. Existen datos clínicos de interacciones con otros mecanismos:

- Carbamazepina: disminución de los niveles plasmáticos (80%) de alprazolam, con inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

- Digoxina: disminución del aclaramiento de digoxina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible aumento de su unión a proteínas plasmáticas.

- Sales de litio (carbonato de litio): disminución del aclaramiento (12%) y aumento del área bajo la curva de la sal de litio, con posible potenciación de su toxicidad, debido a su estrecho margen terapéutico, por posible aumento de la absorción oral del litio.

- Tabaco: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del aclaramiento de alprazolam, por posible inducción de su metabolismo hepático, debido a los hidrocarburos policíclicos presentes en el tabaco, pudiendo ser necesario un ajuste de la posología en fumadores.

- Teofilina: disminución de los niveles plasmáticos de alprazolam, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

- Valproico, ácido: hay estudios con otras benzodiacepinas (clobazam, clonazepam, lorazepam) en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad de la benzodiacepina, por potenciación de la depresión del sistema nervioso central y posible inhibición de su metabolismo.

El alprazolam puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

- Sangre: reducción (biológica) de adrenalina.

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EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de alprazolam son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de benzodiacepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. El 50% de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días de tratamiento. Raramente los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más características son:

-Frecuentemente: somnolencia, confusión y ataxia, especialmente en ancianos y debilitados; si persisten estos síntomas se debe reducir la dosis.

-Ocasionalemente: mareos, sedación, cefalea, depresión, desorientación, disfasia o disartria, reducción de la concentración, temblor, cambios en la líbido, incontinencia urinaria, retención urinaria, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, hipersalivación, dolor epigástrico.

-Excepcionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, urticaria, prurito, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia anterógrada, excitación paradójica, psicosis, alteraciones de la visión, diplopia, nistagmo, alteraciones de la audición.

-Raramente: depresión respiratoria, hipotensión, hipertensión, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, episodios de manía e hipomanía.

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ADVERTENCIAS ESPECIALES

Con el uso prolongado se desarrolla dependencia. La interrupción brusca de un tratamiento a dosis usuales puede ocasionar un síndrome de abstinencia (ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, temblor, espasmo muscular). Si el tratamiento es con dosis elevadas, el síndrome de abstinencia puede ser grave (delirio y convulsiones). No se interrumpirá el tratamiento bruscamente, ni se modificarán las dosis, sin consultar con el médico (la interrupción se hará gradualmente). Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos).

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SOBREDOSIS

- Síntomas: Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). La sobredosificación con benzodiacepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte. - Tratamiento: Tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la consciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. - Antídoto: Puede usarse el flumazenilo.

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EMBARAZO

Categoría D de la Food and Drug Administration (FDA). Los estudios sobre ratas han registrado anomalías de las vértebras torácicas y muerte fetal. Otras benzodiacepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiacepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiacepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

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MADRES LACTANTES

El alprazolam se excreta con la leche materna (proporción leche/plasma, 0,36). Se ha descrito un caso de síndrome de abstinencia (irritabilidad, lloro y alteraciones del sueño) en un caso de un lactante cuya madre estaba en tratamiento con alprazolam. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiacepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

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USO EN NIÑOS

La seguridad y eficacia del uso de alprazolam en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado en menores de 18 años.

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USO EN ANCIANOS

Los pacientes geriátricos pueden mostrar mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiacepinas sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiacepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamientos con benzodiacepinas de acción larga. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de desarrollo de ataxia, mareos y sedación excesiva.

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Bibliografía